隐球菌病
概述
隐球菌病是由隐球菌属中的新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌病。可侵犯人体的皮肤、肺部、骨骼等全身各脏器，但以侵犯中枢神经系统最常见，约占隐球菌感染的80%。预后严重，病死亡率高。近年来由于艾滋病的出现和蔓延，隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势。
病因
隐球菌病的病原菌为隐球菌属中的新生隐球菌，它包括新生变种和格特变种。按血清学分类可分为A型、B型、C型、D型及AD型等5型，此外尚有少量未确定型。
宿主细胞免疫功能不全是本病重要的发病因素，如长期应用糖皮质激素、网状淋巴系统的恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、糖尿病、结核病及接受器官移植的病人等。但在我国半数以上的病人并末发现患有基础疾病。
发病机制
病原菌往往先侵犯肺部，由血行播散到皮肤、黏膜、中枢神经系统及骨骼、肝、脾、淋巴结等组织器官，引起组织和器官的炎症性和增生性反应：浸润性结节、脓疱、蜂窝组织炎、侵蚀性溃疡及肉芽肿等。
临床表现
隐球菌侵入人体的部位不同，临床表现亦不相同。
1.皮肤黏膜隐球菌病10%～15%的隐球菌病患者出现皮肤损害。原发型较为少见，继发型多由系统性感染经上行播散而来。
(1)皮肤损害：表现为丘疹、水泡、脓疱、传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱；皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、蜂窝组织炎、水痘样皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡等,无特征性，表面可覆以粘性渗出性薄膜(图1)。
(2)黏膜损害：常发生在软腭、硬腭、舌扁桃体、牙龈、鼻中隔或咽部、上颌窦等处。由血行播散而来，或自皮肤扩展引起。表现为结节、肉芽肿或慢性溃疡等。
2.中枢神经系统隐球菌病隐球菌侵犯中枢神经系统最常见，临床上可分4型。
(1)脑膜炎型：最常见。可呈急性、亚急性或慢性过程。表现为脑膜炎的症状、体征，起病多较缓。开始可为上呼吸道感染症状，轻度头痛、低热，体温波动在37.5℃～38℃。以后头痛逐渐加重。少数也可开始即现剧烈头痛、高热，伴恶心、呕吐。脑膜刺激征一般较明显，锥体束征多较轻且出现较晚。
(2)脑膜腔炎型：除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、桥脑或延脑，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象性癫痫发作等(图2)。
(3)肉芽肿型：较少见，是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变。好发于大脑、小脑和脑干的脊髓部位。位于脑实质内的肉芽肿，可表现为脑部占位性病变的症状体征。
(4)囊肿型：由隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致。蛛网膜可明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体，表现为颅内占位性病变。
3.肺隐球菌病肺部是隐球菌侵入的门户原发性肺部感染一般症状较轻、约有1/3病例无症状，又有自愈倾向。初发常有上呼吸道感染的症状，继而表现为支气管肺炎、可有咳嗽、咳痰、胸部隐痛，痰中可有多量菌体。
4.其他部位的隐球菌病包括骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织器官均可累及。但都较为少见，或常伴发于中枢神经系统隐球菌病及肺隐球菌病。
并发症
可并发肉芽肿，囊肿。少数重症患者可并发脑膜炎，脑水肿，甚至脑疝，败血症等。
实验室检查
1.真菌检查
(1)涂片检查：取脑脊液、痰、血、尿、胸水或皮损处分泌物，作墨汁涂片镜检，新生隐球菌在镜下为圆形或椭圆的双层壁孢子，直径4～6μm，外有一层宽阔荚膜，边缘清楚完整，单个出芽；新生隐球菌格特变种则为3～7个芽生菌体。发现隐球菌的诊断则可建立。
(2)隐球菌培养：将标本接种在沙氏(Sabouraud)培养基内培养，2～4天有隐球菌生长可明确诊断。
2.活组织检查取局灶病变组织作PAS染色，发现隐球菌可确诊。
3.抗原抗体检查用胶乳凝集试验或酶标法测定脑脊液等标本中隐球菌荚膜多糖抗原，阳性结果有辅助诊断意义。
4.脑脊液常规检查隐球菌性脑膜炎者，其压力明显升高，糖定量显著下降，蛋白含量增加。
其他辅助检查
X线摄片：疑为肺隐球菌病应做X检查(图3)。
诊断
根据临床表现，真菌学检查—般可确诊。对于中枢神经系统性隐球菌病，采用胶乳凝集试验等方法检查隐球菌多糖抗原对早期诊断有较大参考意义。
鉴别诊断
1.中枢神经系统隐球菌病应与结核性脑膜炎和治疗不全的化脓性脑膜炎作重点鉴别。其他如脑脓肿、颅内肿瘤等亦应与之鉴别。
2.肺隐球菌病应与肺肿瘤或结核鉴别。
治疗
1.抗真菌药物治疗根据病变部位和患者的免疫状态的不同，隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病，尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者，如艾滋病等，或同时有肺外隐球菌病，以及肺隐球菌病进行性加重时，均应进行抗真菌治疗。
(1)两性霉素B：仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，静脉滴注须从小剂量开始，以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗，以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B毒副作用：
①即刻反应：如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。
②重要脏器损害：如肾功能损害，可见于半数患者。尿中出现蛋白，红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265．2μmol/L时，应减量或停药；肝功能及心肌损害亦较常见，曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血，偶有血小板及白细胞减少。
③电解质紊乱：其中低钾血症最多。
④静脉炎：见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药。
(2)两性霉素B脂质体：减少了与人体细胞膜上胆固醇的结合，却增加了对真菌外膜上麦角固醇的结合，且脂质体中的两性霉素B缓慢释放进人体内，故降低了两性霉素B的毒副作用，特别是降低了对肾的毒性作用。
适应证：各种严重的系统性真菌病；用传统两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的病人；对传统两性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如肾功能不全、明显的贫血患者等；用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。
(3)氟胞嘧啶：对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097～78μg/ml，口服吸收良好，易透过血脑屏障，脑脊液的浓度可达血浓度的64%～68%。可口服或静脉用药。
主要不良反应：食欲不振，恶心、呕吐等消化道症状；肝功能损害，造血系统抑制，对肾功能亦有影响。故主张血药浓度监测，维持在50～100μg/ml的水平为佳。孕妇禁用。
氟胞嘧啶单独应用易产生耐药，多与两性霉素B等联合使用。
(4)氟康唑：为广谱三唑类新型抗真菌药，水溶性好，口服吸收完全，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的90%。半减期36h，对新型隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25μg/m1。一般初用静脉滴注，病情稳定和脑脊液中新型隐球菌阴转后改为口服。本药副作用较轻，发生率约10%，有消化道反应如恶心、呕吐等，其次为皮疹和头痛、头晕、失眠等。
单用氟康唑治疗隐球菌脑膜炎的疗效并不理想，且国外近年陆续有耐药菌株的出现，故本药常用于对两性霉素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治疗失败者。亦作为长期维持、巩固疗效的用药。氟康唑可与两性霉素B或氟胞嘧啶联合用药，但对其疗效目前尚未达成共识，有待于积累更多的资料。
(5)伊曲康唑：广谱三唑类抗真菌药，口
预后
无明显免疫缺陷的肺隐球菌病者，无需抗真菌治疗常能自愈。隐球菌脑病在完成抗真菌治疗后，亦有30%左右不能痊愈。艾滋病患者并发的新型隐球菌性脑膜炎，少有治愈者，通常需终生用药。
预防
1.积极治疗基础病，增强病人机体免疫力。
2.长期应用免疫抑制剂者应主动给予预防性抗真菌药物，或免疫增强剂。
3.对危重病人加强保护性隔离，注意保持环境的清洁、干燥，控制出入人员的流动。
4.积极治疗皮肤黏膜的真菌感染，防止血源性播散。
需做检查
类风湿因子、脑脊液压力、痰培养、涂片、脑血管造影、颅脑CT检查、抗体检测、抗原检测、X线、CT、磁共振
常见药物
两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、生理盐水、葡萄糖、氨基酸、维生素C、氯化钾、氟胞嘧啶、甘露醇、速尿、脑腺肽(素)、γ-干扰素
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-10000元）
哪些症状
低热、
恶心、
烦躁不安、
肺部感染、
蜂窝组织炎、
高热、
呼吸困难、
疖肿、
