小儿肝豆状核变性
概述
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。近年来，对本病的遗传特点、发病机制、病理变化、临床特点、早期诊断、基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。
病因
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病。致病基因定位于第13号染色体长臂远端。
发病机制
1.发病机制缺陷基因定位于染色体13q14.3，基因产物为P型铜转运ATP酶。基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素C氧化酶、过氧化物歧化酶、多巴胺β羟化酶等都含有铜。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%；②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内。肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，至使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜(非铜蓝蛋白的铜，nonceruloplasmincopper)含量增加。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。
本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metalthionein，MT)等蛋白质结合。第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程；少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血。第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。
2.病理改变
(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体异常。
(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚。大脑皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥均可受累。
临床表现
多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。
1.肝损害各年龄均可见，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、纳差、发热等；以后可渐出现肝区痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。
2.神经症状主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混，语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。
3.精神症状主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。
4.眼部症状角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致，呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色，早期需借助裂隙灯始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。
5.肾脏症状近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出现Fanconi综合征。
6.其他症状少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累，发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形等。
并发症
脾大、肝硬化、锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压、肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿，可出现Fanconi综合征、发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形。可致严重肝功能衰竭，在数周内死亡，可并发溶血性贫血和失血性贫血，脾功能亢进性贫血等。
实验室检查
1.血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性测定血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。但铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、某些吸收不良综合征、失蛋白性肠病、Menkes病等。肝豆状核变性患者如同时合并严重的肝功能衰竭，其血清铜蓝蛋白值可正常。遇此情况应综合分析其他指标。
血清铜氧化酶活性的强弱与血清铜蓝蛋白含量的多少成正比。故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。
2.体内铜含量测定
(1)血清铜，常低于正常，正常人血清铜14.13～20.41(μmol·L)90～130(μg·dl)，本症患者多在4.71～14.13μmol/L(30～90μg/dl)。有些病人由于血浆铜蓝蛋白不太低或正常，而直接反应铜(与白蛋白结合铜)增加而致血清铜正常或升高。
(2)尿铜，高尿铜是本症的显著生化异常之一，正常人尿铜在50μg/d以下。本症患者治疗前尿铜多在100μg/d以上。
3.肾功能检查尿氨基酸排出增多，蛋白尿或一过性糖尿。
其他辅助检查
脑CT及MRI检查：CT扫描对本症诊断有很大价值。一半以上的无症状患者或肝型患者显示有脑室扩大、皮质或脑干萎缩、基底节低密度区等异常。MRI能敏感地反映本症基底节典型部位的病变，临床好转和暂时恶化可伴有异常信号强度的相应改变。
诊断
肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查。如有阳性家族史则诊断更易确立。儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能：
1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神、行为异常。
2.原因不明的肝病。
3.原因不明的急性溶血危象。
4.原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。
怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查，多数能够确诊。仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量。如为阳性则有助于诊断。
鉴别诊断
血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎等；尿铜增加除见于本病外，还见于胆道梗阻和肾病综合征，应注意鉴别。如果不能确诊，可考虑做肝穿刺测定肝铜定量，或做核素检查，以明确鉴别诊断。
治疗
原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收。建立铜代谢的负平衡。
1.驱铜治疗主要使用螯合剂。
(1)青霉胺：为含巯基的氨基酸，是一种强效的金属络合剂，可螯合铜自尿排出。剂量每天为20～30mg/kg。症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能、血铜、尿铜，症状复发者应恢复原量。一般需终身服药。副作用有：
①恶心，呕吐、食欲不振。
②发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛。
③自身免疫性疾病，如类风湿、红斑狼疮、重症肌无力、淋巴瘤等。
④维生素B6缺乏。大约10%患者不能耐受该药。
(2)二巯丙醇：青霉胺不能耐受者可以选用。每天2.5～5mg/kg，分1～2次肌注。每1～2周为一疗程，停药1～2周可重复治疗。疗效较差。
(3)其他：二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)需静脉给药，曲恩汀疗效也较理想，但药源困难。
2.锌剂阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄。常用硫酸锌或醋酸锌口服。疗效肯定，副作用轻微。近年来日益受到重视。硫酸锌剂量一般为135～600mg/d。分3次服。醋酸锌每次量为25mg元素锌，4次/d。
3.饮食疗法避免进食含铜高的食物，如坚果、豌豆、软体动物、巧克力等。
4.对症治疗根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定类或抗精神病药物等。
预后
取决于诊断及治疗是否及时。早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键。早期治疗尤其在症状前即开始治疗，则绝大多数预后良好。否则预后不良。
预防
是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子，以便做遗传咨询；本病产前诊断已有可能，必要时可终止妊娠。
