小儿慢性粒细胞白血病
概述
CML是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿较少见，其中绝大多数为慢性粒细胞白血病(慢粒，CML)。本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征，急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别，因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。
病因
Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9；22)(q34；q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kbDNA小片段，易位后22q－和9q结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。
1.Ph1阴性CML5%～10%有典型CML，临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：
(1)其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。
(2)9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CMLPh1阴性时的这些变化。
2.Ph1阳性急性白血病Ph1染色体并不只存在于CML中，约3%～10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查，可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9；22)(q34；q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9；22)(q34；q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。
发病机制
1.克隆特征CML是一个起源于骨髓单株多能干细胞的获得性疾病，由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。
2.细胞生长特性CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞，多种机制参与了这一过程(表1)。
3.细胞动力学CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间；CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。
4.疾病转化基础CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势，最终进入急性白血病期。
临床表现
1.成人型CML分为3个阶段，即慢性期、加速期和急变期。各阶段代表疾病的性质由高增生性、基本正常的相对成熟血细胞成分为主，进展为分化停滞、未成熟细胞为优势的过程。
(1)慢性期：主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。病人有非特异性症状如发热、盗汗、乏力、左上腹饱满或疼痛、骨痛。这些临床情况相对容易控制，这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数，称为白血病危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。
(2)加速期：出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，肝、脾增大，化疗难于控制。
(3)急变期：可缓、可快，约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝、脾肿大，并可伴有其他髓外浸润灶。
2.幼年型慢粒发病年龄＜4岁，多为1～2岁发病。起病急，病程较短，类似AL。初发症状常为反复感染，其次为出血、瘀斑、皮疹、腹痛、骨痛及肝脾淋巴结中度肿大。
并发症
反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈巨脾，腹痛、骨痛。可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。
实验室检查
1.外周血象
(1)慢性期：轻度贫血，粒细胞数明显增高伴左移，计数在(8.0～80)×109/L，平均为25×109/L，大于50×109/L的病例较成人多见，涂片分类各期细胞均可见，但未完全成熟粒细胞小于15%，嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高，并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高，接近500×109/L。
(2)加速期：粒细胞数下降，但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病，另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。
(3)急变期：血小板、血色素进一步下降，原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。
(4)幼年型：多有重度贫血，网织红细胞增加，白细胞计数(15～100)×109/L，血小板减少，白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主，嗜碱性粒细胞不增多。
2.骨髓象(thebonemarrowcharacteristics)
(1)慢性期：骨髓高度增生，以粒系为主，见各阶段细胞，以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。
(2)加速期和急变期：骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据，加速期原始加幼稚细胞比例在5%～30%。60%～70%病人向髓系急变，但此时过氧化物酶(POX)通常阴性，用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变，大部分为前B细胞型，极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型，如粒-淋双表型(或双克隆)。
(3)幼年型：骨髓象没有特殊的形态学异常，可见中性成熟粒细胞显著增生，红系、巨核系减少。
3.细胞遗传学大部分病人Ph1染色体阳性，同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。急变期常有新的染色体变化，如Ph1复制，8-三体，19-三体，17q异构等。
4.其他Ph染色体阴性，胎儿血红蛋白增高(40%～60%，少数＜9%)，血红蛋白A2减少。
其他辅助检查
常规做胸部X线片检查、B超检查，必要时做CT等检查。
1.X线平片胸部X线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽和肺门淋巴结增大。骨X线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线。
2.腹部B型超声或CT可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。
鉴别诊断
鉴别诊断见表2。
1.骨髓纤维化本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。
2.类白血病反应常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。
3.石骨症(osteopetrosis)成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。
治疗
常规治疗很难达到细胞遗传学水平缓解，即彻底清除Ph1染色体阳性细胞。目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例，治疗目的是将其逆转至慢性期。
1.非特异性处理高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血病危象，高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病)，有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。
2.慢性期治疗
(1)单药化疗：标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。羟基脲是一种核苷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸转化为脱氧核苷酸，从而影响DNA合成，推荐剂量为10～20mg/(kg·d)，根据临床情况作调整，它与白消安(马利兰)疗效相仿，它的作用时间较短，因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。白消安(马利兰)是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/(kg·d)，用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至(30～40)×109/L时药物剂量应减半，至20×109/L时应停药。停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外，白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。
(2)干扰素α：其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。干扰素α和白消安(马利兰)合用时骨髓抑制严重，缓解率不高于单用干扰素α。与羟基脲合用时达缓解时间缩短，毒性反应可以耐受，但并不提高细胞遗传学水平的缓解率。与小剂量阿糖胞苷合用可提高细胞遗传学水平的缓解率和慢性期后期缓解率。干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下：先用羟基脲，在白细胞数降至(10～20)×109/L时减停，同时加用干扰素α，干扰素α从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。异基因骨髓移植目前仍是惟一已证实的可治愈CML的治疗方法(参见干细胞移植)。CML慢性期非亲缘供体骨髓移植结果见表3。
3.急变后治疗急变后可按急性白血病相应类型治疗。
预后
目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109/L或大于500×109/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。
CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。
预防
1.避免接触有害因素避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。
2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。
3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。
需做检查
血常规、网织红细胞计数、血液生化六项检查、骨髓象分析、染色体、X线检查、B型超声波检查
常见药物
羟基脲、白消安、二溴甘露醇嘧啶、苯芥靛玉红、干扰素、依托泊苷软胶囊、甲磺酸伊马替尼胶囊
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约50000--100000
哪些症状
低热、
多汗、
盗汗、
体重减轻、
乏力、
胸骨压痛、
头晕、
言语凌乱、
出血倾向、
