新生儿Rh血型不合溶血病
概述
新生儿溶血病(hemolyticdiseaseofnewborn)属于同族免疫性溶血性贫血(iso-immunehemolyticanemia)的一种，是指由血型抗体所致的免疫性溶血性贫血，它是由母婴血型不合所致，是新生儿高胆红素血症中最常见的病因之一。且发病早，进展迅速，严重者可致核黄疸，故是一种很值得重视的疾病。
由血型抗原所致的新生儿高胆红素血症，往往多见于几种抗原性强的血型，如ABO系统及Rh系统等，由ABO血型抗体所致者为ABO溶血病，由Rh血型抗体所致者为Rh溶血病。
病因
本病是由于胎儿接受了母体的(通过胎盘)同族免疫抗体而发病，其发病条件是母体曾接受异种抗原刺激，产生相应的免疫抗体，母体所产生的抗体通过胎盘进入胎儿，胎儿对此抗体具有免疫敏感性而得病。
人类有15个以上的在遗传上各自独立的血型系统，从理论上来说，只要母婴血型不合，母亲缺乏胎儿所具有的红细胞抗原，就可能由于上述机制而使新生儿得病，但由于各血型的抗原性强度不同，抗原性强者往往“优先”得到免疫刺激而产生抗体，而对其他的血型抗原就不产生免疫抗体。
按照Fisher的CDE命名法，Rh有6种抗原，即C、c、D、d、E、e，其中d抗原目前尚无血清，故能测出的只有5种，按抗原性的强弱排列，5种抗原性为D＞E＞C＞c＞e＞d。所谓Rh阳性，是指有D抗原的红细胞，包括DD或Dd，由于缺乏d抗体，所以凡报道为有D抗原者均为阳性；Rh阴性是指缺乏D抗原的红细胞，即表现为dd。
一般正常人血清中没有Rh抗体，除极个别人有Rh天然抗体外，其余的Rh抗体都是通过免疫产生的，如不同Rh血型输血或不同Rh血型的妊娠引起。
Rh抗体的产生与个体的敏感性有很大关系，大部分接受不同Rh血型的血液输注后，并不产生Rh抗体。许多Rh阴性的妇女，生了几个Rh阳性的孩子也不产生抗D抗体。只是那些比较敏感的人或胎盘组织不致密，受了抗原的刺激后才产生相应的抗体。这种敏感的个体在人群中是少数。Rh阴性的妇女，怀孕Rh阳性的胎儿，大约只有1/20的胎儿会发生Rh溶血病(Rhhemolyticdisease)。
由于Rh抗体只能由于人类血细胞引起，第一胎因Rh抗体浓度低发病较少，其母亲有过输血，且Rh血型又不合，或阴性的母亲出生时被阳性的外祖母D抗原致敏，第一胎也可发病。
发病机制
Rh溶血病是由于Rh阴性的妇女，怀孕了Rh阳性的胎儿(此时胎儿Rh血型与父亲Rh阳性同型)，接受胎儿Rh阳性红细胞的刺激，产生了抗DIgG，此抗体通过胎盘进入胎儿体内，发生同族免疫反应，即抗D抗体与Rh阳性(具有D抗原)红细胞发生反应，从而发生溶血。由于产妇致敏抗体的产生，必须由Rh阳性红细胞刺激，而不像是ABO溶血病患婴的母亲，其抗体的发生，可以由红细胞以外的非特异性抗原刺激产生，又由于胎儿红细胞进入母体的时期主要在妊娠后期，特别是在分娩过程中，而第一次妊娠产生的抗体速度慢，数量少，整个过程需要8～9周甚至6个月，因此第一孕胎儿往往不受侵害。如果孕妇在怀孕前有过Rh阳性红细胞输血史、流产史，或其母亲(外祖母学说)为Rh阳性，则有可能在第一胎发病。
分娩过Rh溶血病患儿的妇女，其以后的胎儿是否发病，则取决于其丈夫是Rh阳性纯合子还是杂合子，如果其丈夫是Rh阳性纯合子(DD)，则其子女均为Rh杂合子(Dd)，以后所有胎儿均发病，而且病情会越来越重；如果其丈夫是Rh阳性杂合子(Dd)，则其子女有一半可能为Rh阳性杂合子，另一半则为Rh阴性，则只有Rh阳性杂合子的发病，症状也是越来越重。
临床表现
本病的主要症状及体征为水肿、黄疸、贫血和肝脾肿大。其程度与母亲抗体量多少、抗体与胎儿红细胞结合程度和胎儿代偿造血能力有关。
1.胎儿水肿见于重症溶血病。严重水肿胎儿常为死胎，活产儿水肿为全身性，皮肤苍白，面部因水肿受压迫而变形，并可出现胸腔积液、腹水、心包积液。胎盘外观苍白、增厚、量重而脆。这种患儿如不及时抢救，生后不久即死亡，程度轻者经积极治疗有治愈的可能。
2.贫血Rh溶血病贫血出现早而严重，因组织缺氧可致心脏扩大，甚至发生心力衰竭，患儿表现呼吸增快，心率加速，肝脾肿大，伴明显黄疸。另一种情况是在生后2～6周发生明显贫血，一般不伴高胆红素血症，称晚期贫血。
3.黄疸胎儿的胆红素主要通过母体代谢，故出生时常无明显黄疸，但在生后24h内(常在4～5h)出现黄疸并迅速加深，于生后第3、4天黄疸达峰值，超过340μmol/L(20mg/dl)者不少。黄疸出现早、上升快是Rh溶血病患儿的特点。一般而言血清胆红素以未结合胆红素为主，但有少许患儿在病程恢复期结合胆红素明显升高，出现“胆汁淤积综合征”。
4.肝脾肿大与疾病严重有关，重症患儿肝脾肿大明显，由于复苏和换血疗法的机械损伤，或本身止血缺陷，偶有脾破裂发生。肝大与贫血引起骨髓外造血活跃有关。
5.出血出生数小时后常可见瘀点和紫癜，推测是胆红素毒性致血小板形态学改变和缺氧对毛细血管损伤引起，是预后不良因素之一。严重病例颅内出血及肺出血常见，这些病儿除血小板减少外，还有复杂的凝血障碍如DIC，也可能是肝功能不良引起维生素K依赖因子合成缺陷所致。
并发症
并发胎儿水肿、溶血性贫血、新生儿高胆红素血症、胆红素脑病、心力衰竭、肺出血、胆汁淤积综合征等；胆红素脑病存活的小儿,可遗留高频神经性耳聋，手、足徐动，脑瘫等。
实验室检查
1.血象检查
(1)红系检查：根据病情轻重红细胞与血红蛋白有不同程度的下降，有核红细胞和网织红细胞明显增多。出生时红细胞与血红蛋白可有不同程度的改变，一般取脐带血比毛细血管血较准确，因后者得出的数值可因局部血液淤滞而偏高，正常新生儿脐带血血红蛋白各家报道数值不一，但一般以低于145g/L为贫血指征，按脐带血血红蛋白水平，本病各型的值如下：轻型110～145g/L；中型40～110g/L；重型＜40g/L。周围血中有核红细胞明显增多，可达25%～100%，可见各阶段的幼稚细胞，甚至原始红细胞。有核红细胞数目多少对病情的估计报道还不一致，有认为它与疾病的严重性无关，因在短期内波动很大，即使无溶血，其他的急性刺激，也可动员骨髓中这些细胞进入周围血。但亦有人认为，其数目大致与疾病的严重性相一致。不管怎样，其价值不如网织红细胞增多可靠，本病网织红细胞在中型患儿为15%～20%；严重患儿可达80%。网织红细胞数的变化，常可作为判断预后的一个指标。红细胞形态多正常，可有不同程度的嗜多染及大小不等红细胞，毛细血管采血时，可见较多的棘细胞。本病不出现球形红细胞。
(2)白细胞与血小板：白细胞常有中等增多，加上有核红细胞在白细胞计数时计入白细胞内，故白细胞总数常明显增加。分类以中性粒细胞为主，可见左移，甚至出现幼稚粒细胞。血小板计数一般正常，但严重患者常偏低，其减少程度与溶血有关，可能为血小板在脾停滞的结果。如用库存血换血，则可发生医源性血小板减少。血小板减少加上肝损害所致的内凝血系统功能紊乱，是造成本病出血的主要原因，在严重患者，甚至可发生DIC。
2.血清胆红素出生时血清胆红素即已增高，以间接胆红素为主，少数患儿直接胆红素也增高，有学者检查1770例正常新生儿脐带血胆红素值，其直接胆红素值为3.4～20.4μmol/L(0.20～1.20mg/dl)，间接胆红素值为0.68～37.4μmol/L(0.04～2.20mg/dl)。总胆红素值为4.08～57.8μmol/L(0.24～3.40mg/dl)。本病轻型患儿脐带血总胆红素值为＜68μmol/L(4mg/dl)；中型脐带血总胆红素值为68～119μmol/L(4～7mg/dl)；重型脐带血总胆红素值为119μmol/L(7mg/dl)以上。生后血清胆红素上升的速度可快可慢，依溶血的速度和程度而定，轻型上升速度较慢，生后2～3天达高峰，其最高值不超过136～179μmol/L(8～10mg/dl)，8～10天降到正常。中型一般以每小时5.1～17μmol/L(0.3～1.0mg/dl)的速度增加，约于生后72～96h，胆红素超过危险阈值[成熟儿＞342μmol/L(20mg/dl)，未成熟儿＞306μmol/L(18mg/dl)]，而于生后1周达最高浓度。个别患儿开始增加时可能速度较慢，而在生后第3～4天加速增高。重型患儿生后胆红素进展特别快，可于生后24h达到上述危险阈值。除轻型者外，本病胆红素增高持续的时间均较长，一般当间接胆红素下降时，直接胆红素可有暂时性上升[34～68μmoL/L(2～4mg/dl)]，这是由于肝功能成熟后，间接胆红素转变为直接胆红素的速度超过了直接胆红素的排泄能力所致。在严重患儿，特别是兼有肝功能损害者，直接胆红素可以增加到很高的程度[342～684μmol/L(20～40mg/dl)]，但随着肝功能的进步，直接胆红素也就下降到正常。尿中尿胆原增高，尿胆红素阴性(在血清直接胆红素也增高时，尿胆红素可阳性)。
3.血型鉴定要对母婴分别进行ABO及Rh血型鉴定，典型的Rh溶血病，母婴ABO血型常相同。母为Rh阴性，婴为Rh阳性，有时由于抗D抗体太多，将新生儿红细胞几乎全部覆盖，因此可能误将Rh阳性红细胞判为Rh阴性。新生儿父亲为Rh阳性，如母婴D抗原性相同，应注意是否Rh系统中其他抗原(如E，C或c等)或少见血型抗原所致的同族免疫性溶血性贫血。
4.Coombs试验(Coombstest)本病多呈直接Coombs试验阳性，只要红细胞表面被覆有IgG抗体，直接Coombs试验均呈阳性，偶有来自母体的抗体浓度太弱，则Coombs试验可呈阴性，但这不会影响对本病的诊断。因为Rh溶血病发病与否，与来自母体的抗D抗体量关系密切，发病者其抗体浓度足可以为直接Coombs试验所检出。另一种是经过宫内输血后，完全抑制了其本身的红细胞生成，新生儿血中几乎都是输入的。Rh阴性红细胞，这时直接Coombs试验阴性，而新生儿血清中有IgG抗D抗体，故间接Coombs试验则呈阳性。有报道新生儿体内IgG抗体可持续至生后2～3个月，但多数在生后3周消失。只要体内存在抗体，就有可能产生溶血，这种持续存在的抗体，是Rh溶血病晚期产生贫血的原因。
5.血糖不少Rh溶血病新生儿，由于胎内时期胰岛细胞增生，生后断绝了来自母体的葡萄糖(葡萄糖可通过胎盘)，故可发生低血糖；由于低血糖不利于胆红素与白蛋白联结，故
其他辅助检查
常规做X线、B超检查，必要时做脑CT等检查。
诊断
1.产前诊断Rh阴性孕妇应检查其丈夫血型，如有不合，则应在妊娠16周时测孕妇抗体。首次致敏产生的抗体(IgM)，在盐水或更敏感的酶处理红细胞检测中发现，因其不能通过胎盘，在母血中的滴度不具诊断价值，增强刺激后第1次产生抗体(IgG)，可用间接Coombs试验检出。一般妊娠20周起每隔2～4周做1次检测，34周后每隔1～2周1次，母亲当间接Coombs反应滴度达1∶32时，胎儿重度受累，有诊断价值。羊水检查，采用分光光度计测光密度(OD)对胎儿受累情况更具参考价值，OD值随胎龄上升。重度胎儿水肿并发腹水时B超可检出胎儿腹部有液性暗区，其中间可见飘动肠曲、肝等脏器；胎儿水肿时则胎儿周身皮肤包括头皮厚度增加，呈双线回声。
2.产后诊断
(1)一般实验室检查：红细胞及血红蛋白下降，网织红细胞增高，有核红细胞增加，血小板可能减少。
(2)血型：检查母、婴ABO、Rh血型是否不相合。
(3)婴儿血清学检查：
①改良直接抗人球蛋白试验：检测婴儿致敏红细胞。Rh溶血病常为阳性，可确诊。应再做抗人球蛋白间接试验，测出抗体类型，明确患儿系RhD、RhE或其他Rh溶血病。ABO溶血病患儿红细胞上抗体结合焦点少，直接法常为阴性或弱阳性，须用改良法(一种是以适合稀释度的抗人球蛋白抗体与充分洗涤后的患儿红细胞盐水悬液混合；另一种是用菠萝蛋白酶处理患儿红细胞，可提高阳性率。
②红细胞抗体释放试验：患儿致敏红细胞通过加热使抗体释放，然后再加入酶处理的成人相应红细胞使其致敏，充分洗涤后用抗人球蛋白促进凝集反应的发生。此法极敏感，直接抗人球蛋白试验阴性的患儿可得阳性结果。
③游离抗体测定试验：患儿血清中游离抗体测定对Rh溶血病诊断有意义。有不配合抗体，若母婴ABO血型不合，婴儿红细胞可能被致敏，有一定诊断意义。但母婴ABO血型相合，游离抗体亦可增高，系母体受自然ABO血型抗原刺激所致，无诊断意义。但游离抗体高度对判断换血效果有帮助。若换血后游离抗体仍高，提示病情重，有需要再次换血的可能。应密切观察。
④检测胆红素：并定期复查，了解病情变化。
鉴别诊断
1.胎儿水肿应与非免疫性胎儿水肿相鉴别，特别是α-地中海贫血、HbBarts胎儿水肿综合征，其他还应考虑先天性肾病、胎-母输血、宫内感染、先天性畸形等因素，这些都能通过临床检验血清学检查等予以鉴别。
2.黄疸生理性黄疸出现晚，进展慢、程度轻、无贫血和肝脾肿大，外周血中少见有核红细胞。败血症有中毒症状，体温不稳，血培养阳性有助鉴别。其他如G-6-PD缺乏症等先天性溶血性疾病也应予以鉴别。
3.贫血主要与各种原因引起的失血性贫血相鉴别，如胎-母输血、胎-胎输血、颅内出血和内脏破裂等。
预后
预后与母亲抗体量的多少，抗体与胎儿红细胞结合程度和胎儿代偿造血能力有关。产前34周后母亲的Coombs反应滴度达1∶32时，胎儿即为重度受累；羊水检查，采用分光光度计测光密度(OD)对胎儿受累情况更具参考价值，OD结果在区3亦为严重溶血；出生时有严重水肿，明显贫血，重症高胆红素血症，明显肝脾肿大，或出现心力衰竭等并发症者病死率高。如能早期得到诊断，在产前即得积极治疗，尤其是治疗方法的提高，已使病死率大大下降。
预防
1.Rh阴性妇女
(1)如需要输血则应先检验Rh血型，输Rh同型血，如输入血型不同血，立即肌注Rh(D)IgG，按输入1ml血用20μg计算。
(2)怀孕8周后引产或分娩Rh阳性婴儿后，3天内肌注抗Rh(D)IgG300μg，如有使胎儿血流入母体增加的特殊情况，如多胎、前置胎盘等，剂量加倍。
(3)羊膜穿刺术后均肌注抗Rh(D)IgG100μg。
(4)Rh阴性孕妇在预产期前1～2周开始服用苯巴比妥，每天30～60mg，分2～3次口服。
(5)宫内输血，当B超或羊水测定发现胎儿有严重受累时，胎儿未满33周，可做宫内输血以挽救胎儿，输Rh阴性“O”型浓缩红细胞血至胎儿腹腔，20～22周输20ml，24周40ml，32周100ml，每隔1.5～3周输1次。
(6)测定羊水L/S比值，若肺已成熟可考虑提前使胎儿娩出。
2.Rh阳性妇女既往有娩出新生儿严重黄疸、贫血史者，应做除D抗体外的其他Rh血型抗体检查。
3.预防胆红素脑病积极采取各种措施降低血中游离胆红素，预防早产及宫内生长落后；出生后应注意保暖，纠正缺氧、酸中毒，预防感染；避免使用引起溶血及抑制肝酶活性药物；避免高渗性药物输注；供给营养时防止游离脂肪酸过高。
需做检查
血型鉴定、Rh血型鉴定、抗球蛋白试验、血常规
常见药物
苯巴比妥、维生素B2、丙种球蛋白、促红细胞生成素、泼尼松
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约10000--30000元
引发疾病
胎儿水肿、溶血性贫血、胆红素脑病、心力衰竭、新生儿高胆红素血症、肺出血、胆汁淤积综合征
