传染性单核细胞增多症
概述
传染性单核细胞增多症(infectionmononucleosis)是由EpsteinBarr(EB)病毒感染所致。1964年首先由EpsteinBarr等从淋巴瘤组织中分离出类似疱疹病毒颗粒而命名。本病是一种以乏力、头痛、发热、咽炎、淋巴结肿大，非典型性淋巴细胞增多，异嗜性抗体及轻度一过性肝炎为特征的综合征。常发生于儿童及青少年。
病因
1920年病理学家Sprunt和Evans首次描述了IM的临床特征，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中发现了一种可使绵羊红细胞发生凝集的嗜异性抗体，1964年Epstein，Achong和Barr从非洲Burkitt淋巴瘤患者培养的原始淋巴细胞中发现DNA病毒，后发现该病毒也可存在于其他疾病，故称为EB病毒(Epsteinbarrvirus，EBV)。EB病毒属疱疹病毒科，又称人疱疹病毒4型(HHV-4)，为双链DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核(nucleoid)、膜壳(capsid)、壳微粒(capsomere)、包膜(envelope)所组成。类核含有病毒DNA；膜壳是二十面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从宿主细胞膜衍生而来，分三层，表面有放射状棘突(图1)。
EB病毒对生长要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、传染性单核细胞增多症患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。但EB病毒能使抗体阴性者淋巴细胞或胎儿淋巴器官中的淋巴细胞转化为母细胞系，其中含有病毒颗粒，故脐血淋巴转换试验可用以检查EB病毒。此外，应用细胞DNA和3H标记的病毒DNA杂交试验或以细胞的DNA和EB病毒的RNA杂交试验，可以发现EB病毒基因能整合于宿主细胞的基因组内。当用缺乏精氨酸的培养液或培养液内加溴脱氧尿核苷时，可增加病毒基因的表达幅度。
EB病毒有六种抗原成分，如病毒壳体抗原(viralcapsidantigen，VCA)、膜抗原(membraneantigen，MA)、早期抗原(earlyantigen，EA，可再分为弥散成分D和局限成分R)、补体结合抗原(即可溶性抗原S)、EB病毒核抗原(nuclearantigen，NA)、淋巴细胞检测的膜抗原(lymphocytedetectedmembraneantigen，LYDMA)，前五种均能产生各自相应的抗体；LYDMA则尚未测出相应的抗体。
发病机制
其发病原理尚未完全阐明。病毒进入口腔先在咽部、涎腺的上皮细胞内进行复制，继而侵入血循环而致病毒血症，并进一步累及淋巴系统的各组织和脏器。因B细胞表面具EB病毒的受体(CD21)，故先受累，急性期时每100个B淋巴细胞就有1个感染病毒，恢复期时这一数字则降至1/100万。有资料显示记忆B淋巴细胞尚可长期携带病毒，可能与病毒的潜伏感染有关。病毒侵入B细胞后导致其抗原性改变，继而引起T细胞的强烈反应，后者可直接对抗被EB病毒感染的B细胞。外周血中的异常淋巴细胞主要是T细胞。CD4T细胞下降，CD8T细胞增加。
在感染的控制中，细胞介导免疫可能较体液免疫发挥了更重要的作用。在疾病早期，NK细胞、非特异的细胞毒T细胞(CTL)对控制EB病毒感染的B淋巴细胞增生播撒十分重要；疾病后期，HLA限制的CTL可以特异性的破坏病毒感染的细胞。
临床表现
本病潜伏期在成人通常为4～7周，儿童5～15天，大多数为9天。在不同患者中临床表现不一，因而曾将本病分为多种临床类型，如咽炎型、腺热型、淋巴结肿大型以及肺炎型、肝炎型、胃肠型、皮疹型、脑炎型、心脏型、生殖腺型等，以前3型最为常见。婴幼儿感染者常无明显症状或仅不典型表现，血清EBV抗体阳性。青春期及成人则表现较典型，多数有乏力、头痛、畏寒、纳差、恶心、轻泻等前驱症状，为期不超过1周，以后主要临床表现有：
1.发热一般均中度发热，热程1～2周。部分病人可持续低热一至数月。中毒症状多不严重。
2.咽峡炎常见咽部、扁桃体、悬雍垂充血肿胀，伴有咽痛。如咽部肿胀严重，则可出现呼吸困难及吞咽困难。扁桃体可有渗出物，或假膜形成。
3.淋巴结大约70%的病人有此表现，浅表淋巴结常普遍受累，以颈后三角区为最常见，腋下腹股沟次之。淋巴结直径很少超过3cm，硬度中等，无粘连及明显压痛，常在热退后数周才消退。肠系膜淋巴结受累时，引起腹痛等症状。
4.肝脾大本病肝大者占20%～62%，大多在肋下2cm以内可有ALT升高，部分病人有黄疸。约半数病人有轻度脾肿大，有疼痛及压痛，偶可发生脾破裂。
5.神经系统症状重症患者可出现神经症状，如吉兰-巴雷综合征、脑膜脑炎等。
6.皮肤、黏膜皮疹约1/3病例发生皮疹、丘疹、斑疹、出血点或猩红热样红斑疹。有的软腭有小出血点。皮疹多发生在4～6病日，持续1周左右。
7.其他偶可见心包炎、心肌炎或肾炎、肺炎。1958年上海的一次流行中，腹泻发生率达70%，并伴有其他消化系统症状。
本病病程1～3周，少数持续1个月至数月，甚至迁延数年。
并发症
1.神经系统神经系统并发症是早期传染性单核细胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%，通常发生于起病后1～3周；临床表现为头痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。
传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。
2.呼吸系统约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在1～4周内自行消退。
3.心血管系统并发心肌炎时心电图示T倒置、低平及P-R间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。
4.肾可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。
5.腮腺肿大多见于病程1周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。
6.其他约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。
实验室检查
1.血象白细胞总数高低不一。病初起时可以正常，发病后10～12天白细胞总数常有升高，高者可达60×109/L，第3周恢复正常。
在发病的第1～21天可出现异常淋巴细胞，其占外周血有核细胞数的比例可达10%～30%，在10%以上或绝对值大于1×109/L时具有重要意义。
异常淋巴细胞依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等三型(图2)，尤以前两者多见。这种异常细胞可能起源于T细胞，亦可见于其他病毒性疾病，如病毒性肝炎、流行性出血热、水痘、腮腺炎等，但其百分率一般低于10%。
近来的研究显示，急性传染性单核细胞增多症的患者外周血涂片可出现凋亡的淋巴细胞，采用流式细胞仪对一组27名传染性单核细胞增多症患者的外周血的检测发现其中24人出现淋巴细胞凋亡(88.9%)，而对照组这一比例仅为3.75%。因此，外周血中出现凋亡的淋巴细胞可能是诊断传染性单核细胞增多症的有力证据。
血小板计数可减少，约半数患者的血小板计数在140×109/L以下，但罕有引起紫癜者。极个别患者尚有粒细胞缺乏或淋巴细胞减少，大多见于病程的第1个月内。可能与异常免疫反应有关。嗜酸性粒细胞在整个病程中并不消失，在恢复期常见增多。
2.骨髓象缺乏诊断意义，但可除外其他疾病如血液病等。骨髓中可见中性粒细胞核左移，网状细胞可能增生。并可有异常淋巴细胞出现，但此现象亦有可能为外周血液稀释所致。在骨髓偶可发现肉芽肿病变。
3.嗜异性凝集试验由Paul-Bunnell嗜异性凝集试验的阳性率达80%～90%，其原理是患者血清中常含有属于IgM的嗜异性抗体(heterophileantibody)，可和绵羊红细胞或马红细胞凝集。抗体在体内持续的时间平均为2～5个月。较晚出现嗜异性抗体者常常恢复较慢。约10%病例嗜异性凝集试验始终阴性，大多属轻型，尤以儿童患者为多，但EB病毒抗体测定均呈阳性。
正常人、血清病患者以及少数患淋巴网状细胞瘤、单核细胞白血病、结核病等患者，其嗜异性凝集试验也可呈阳性结果(除血清病外，抗体效价均较低)，但可用豚鼠肾和牛红细胞吸收试验加以鉴别。正常人和上述各种患者(血清病患者除外)，血中嗜异性抗体可被豚鼠肾完全吸收或被牛红细胞部分吸收，而本病患者血中嗜异性抗体可被豚鼠肾部分吸收和牛红细胞完全吸收，而血清病患者血中抗体可被两者完全吸收(表1)。
嗜异性凝集试验方法简便，适用于临床常规检查。其效价从1∶50～1∶224均具有临床价值，一般认为其效价在1∶80以上具诊断价值。若每周测定嗜异性抗体，其效价上升4倍以上，则意义更大。采用马红细胞代替绵羊红细胞，或用番木瓜蛋白酶处理的绵羊红细胞代替豚鼠肾来吸收血清，可以提高本试验的敏感性和特异性。近年来采用玻片凝集法，用马红细胞代替绵羊红细胞，出结果较试管法快，也较灵敏。
4.EB病毒抗体测定人体受EB病毒感染后，可以产生壳体抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒相关核抗体等，各种抗体出现的时间与意义详见表2。
IgG型VCA在病程早期即见升高，且长期存在，而滴度亦无显著变化，故此指标虽有利于流行病学调查，但临床诊断价值不大。一般而言，滴度在1∶160以上提示可能存在新近感染。这一抗体和嗜异性抗体间无平行关系，其效价和病情及血象间也无明确联系。如能测定特异性IgMVCA则更有利于诊断，此抗体出现早，仅存在4～8周，对现症感染以及嗜异性抗体阴性的患者的诊断颇具价值。
5.EB病毒的分离自患者口咽冲洗液及血淋巴细胞中可培养到EB病毒，但由于正常人和其他疾病患者亦可分离出病毒，故诊断意义不大。
6.其他应用牛红细胞溶血试验测定血清中溶血素的效价，如滴度在1∶400以上对诊断本病有相当价值。在本病急性期尚可测得多种自身抗体，约70%的患者有抗I冷凝集素，一般可持续6周左右，大多数患者还可出现类风湿因子和抗核抗体阳性。
此外，半数以上患者可出现丙氨酸转氨酶(ALT)的异常，一般于病程第1周即见升高，第2周达高峰，5周内可降至正常。有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多(每微升数十至数百个)，以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和氯化物变化不大，蛋白可略升高。
其他辅助检查
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线、CT等检查。
诊断
由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或误诊。
本病一般根据急性起病、发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞增多(＞10%)，嗜异性凝集试验阳性即可诊断。EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。
发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见。因此，重视临床体格检查，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM。伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大。此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。
外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及原虫感染的可能；血清HA的检出，尤其是短期内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手段之一；各种EBV抗体的检测对困难病例有鉴别价值，其中VCAIgM的检出意义最大，VCAIgG效价在短期内明显上升也很有价值。如同时检测引起IM血象改变的其他病毒的抗体或抗原，则更有助于病原学诊断。
鉴别诊断
鉴别诊断尚应考虑病毒性感染、链球菌感染、白喉、百日咳、急性白血病、传染性淋巴细胞增多症。淋巴瘤、恶性组织细胞病、药物疹、病毒性肝炎、胶原性疾病、伤寒等。淋巴结内有时会出现里-施(Reed-Sternberg)细胞，易与霍奇金病相混淆。
1.单核细胞增多综合征(mononucleosissyndrome，MS)多种病毒、弓形体等原虫感染，均可发生IM的血液学异常，统称MS。实际上，IM是最常见的一种MS，因此需和其他病原引起的MS鉴别。引起MS的常见病毒，还有巨细胞病毒(CMV)、Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV-Ⅰ)、肝炎病毒、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-Ⅱ)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、风疹病毒(RV)及腺病毒等。
MS也还有类似IM的临床表现，鉴别点为：①咽峡炎在IM以外的MS中均不显著，伴渗出性扁桃体炎者少见。②每种病原引起的MS在临床上还有各自的特征。CMV感染常伴明显的胃肠道症状，有时还伴间质性肝炎；急性病毒性肝炎患者的黄疸和肝功能异常常十分突出，大多在热退后出现，持续时间也较长；HSV、VZV、RV感染有各自的特征性皮疹；弓形体感染者浅表淋巴结肿大明显，且常位于耳前。③嗜异性凝集试验在IM以外的MS中，绝大多数为阴性。④血清学检测各种病原的抗体和(或)抗原是最重要的鉴别措施。
2.化脓性扁桃体炎大多由链球菌引起，其分泌物呈脓性，常有脓栓，均不同于IM的咽峡炎。除发热外，淋巴结肿大少见，且无肝脾肿大及其他脏器受累的表现。外周血以中性粒细胞为主，HA阴性。
3.急性白血病(AL)IM的临床表现和AL有相似之处，其异型淋巴细胞，尤其是带核仁者，易和幼稚淋巴细胞混淆。鉴别点为：①IM无胸骨压痛。②大多无贫血及血小板减少。③HA阳性。④病程呈自限性。⑤骨髓呈白血病改变是鉴别两者的关键。
4.恶性淋巴瘤(ML)以持续高热、淋巴结明显肿大和(或)肝脾肿大为主要表现的IM，需和ML区别。ML通常无咽峡炎、HA阴性、病程呈进行性等均不同于IM，淋巴结病理检查结果是区分两者的主要依据。
5.淋巴结结核发热、淋巴结肿大是两者的共同特点，但淋巴结结核无咽峡炎、HA阴性，确诊需依据淋巴结病理。
6.传染性淋巴细胞增多症(IL)IL患者外周血淋巴细胞增多，有时也伴少量异型淋巴细胞，和IM血象颇相似。根据IL常呈儿童流行发病、症状轻微或无症状、无咽峡炎、大多无淋巴结肿大或仅局限于颌下、HA阴性，两者不难鉴别。
治疗
本病的治疗为对症性，疾病大多能自愈。急性期特别是并发肝炎时应卧床休息，如出现黄疸可按病毒性肝炎处理原则治疗。抗生素对本病无效，仅在咽部、扁桃体继发细菌感染时可加选用，一般以采用青霉素为妥，疗程7～10天。若给予氨苄西林，约95%患者可出现皮疹，通常在给药后1周或停药后发生，可能与本病的免疫异常有关，故氨苄西林在本病中不宜使用。有认为甲硝唑及克林霉素对本病咽峡炎症可能有助，提示合并厌氧菌感染的可能，但克林霉素亦可导致皮疹。
肾上腺皮质激素对咽部及喉头有严重病变或水肿者有应用指征，可使炎症迅速消退，及时应用尚可避免气管切开。激素也可应用于有中枢神经系统并发症、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、心肌炎、心包炎等。
对脾肿大的患者应限制其活动，随时警惕脾破裂发生的可能。一旦怀疑，应及时确诊，迅速补充血容量，输血和进行脾切除，常可使患者获救。
阿昔洛韦及其衍生物在体外试验中有拮抗EB病毒的作用，但此类药物不必常规地应用于一般的传染性单核细胞增多症患者，唯有伴口腔毛状黏膜白斑病的艾滋病患者以及有充分证据说明是慢性进行性EB病毒感染者可考虑应用此类制剂。干扰素的疗效不明了。
预后
本病预后大多良好。病程一般为1～2周，但可有复发。部分患者低热、淋巴结肿大、乏力、病后软弱可持续数周或数月。极个别者病程迁延达数年之久。本病病死率为1%～2%，因脾破裂、脑膜炎、心肌炎等所致。有先天性免疫缺陷者感染本病后，病情可迅速恶化而死亡。
本病与单核巨噬细胞系统恶性病变是两种迥然不同的疾病。虽EB病毒亦可见于淋巴瘤患者，但本病不会转化为淋巴瘤。
预防
本病尚无有效的预防措施。有主张急性期应呼吸道隔离，其呼吸道分泌物宜用含氯石灰、氯胺或煮沸消毒，但也有认为隔离患者并无必要。患者恢复后病毒血症可能长达数月，故如为献血者，其献血期限至少必须延至发病后6个月。
本病尚无可靠的预防性疫苗。减毒活疫苗的研制因EB病毒可能的致癌作用而受到限制，近年来在探索化学疫苗的研究上已有进展，但离实际应用尚有待时日。
需做检查
血常规、血小板计数、EB病毒抗体测定、嗜异性凝集试验、肝功能检查
常见药物
青霉素、氨苄西林、无环鸟苷、丙氧鸟苷、转移因子口服溶液、四环素片、阿昔洛韦颗粒、阿昔洛韦分散片、阿昔洛韦片、醋酸地塞米松片、转移因子胶囊、阿昔洛韦胶囊、醋酸泼尼松片、盐酸金刚乙胺口服溶液、盐酸四环素片、盐酸四环素胶囊
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（500-1000元）
哪些症状
淋巴结肿大、
头痛、
恶心与呕吐、
咽痛、
鼻塞、
畏寒、
头昏、
食欲不振、
寒战、
肝脾肿大、
斑丘疹、
猩红热样皮疹、
引发疾病
中枢神经系统感染、再生障碍性贫血、咽峡部溶血性链球菌感染、急性肾炎、脾破裂、心肌炎
