肾病综合征
概述
“肾变病综合征”(nephroticsyndrome，NS)简称肾综，是指由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征。临床具有四大特点：①大量蛋白尿，超过3.5g/d，可有脂质尿；②低白蛋白血症，血清白蛋白小于30g/L；③高脂血症；④水肿。其中前两项为必备的条件，大量蛋白尿为本病的最基本特征。在严重低白蛋白血症时，尿蛋白排出量常减少，可能达不到上述标准，诊断时需注意。根据不同病因和病理将本征分为3类：即原发性肾病综合征、先天性肾病综合征、继发性肾病综合征。原发性肾病综合征常见病理类型见表1。
病因
一般来说，凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都可以导致肾病综合征。根据病因可将其分为原发性和继发性，前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。原发性肾病综合征病因不明，研究结果提示免疫机制，尤其是细胞免疫变化可能和发病有关，此外脂代谢紊乱、凝血因子的变化及大量蛋白尿亦参与本病的发生。继发性肾病综合征常见病因有以下几类。
1.感染细菌感染，见于链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎、分流肾炎、麻风、梅毒、结核、慢性肾盂肾炎伴反流性肾病等；病毒感染见于乙型肝炎、巨细胞病毒、传染性单核细胞增多症、人类免疫缺陷病毒；寄生虫感染见于疟原虫、弓形虫病、蠕虫、血吸虫病、丝虫病。
2.药物或中毒、过敏有机或无机汞、有机金及银、青霉胺、二醋吗啡、丙磺舒、非甾体抗炎药、三甲双酮等药物；蜂蛰、蛇毒；花粉、疫苗、抗毒素等过敏。
3.肿瘤肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。
4.系统性疾病系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样变等。
5.代谢性疾病糖尿病、甲状腺疾病。
6.遗传性疾病先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、家族性肾综等。
7.其他子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。
在我国继发性肾病综合征中，以系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、过敏性紫癜最为常见。此处重点介绍原发性肾病综合征。
儿童患者原发性肾病综合征常见的病理组织学改变是以微小病变型为主。成人则主要是局灶节段性肾炎、膜型肾病和微小病变型。
近年来成人肾病综合征病因有明显变迁，1970～1980年期间膜型肾病是最常见原因，其次是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化。有人认为局灶节段性肾小球硬化不应发生肾病综合征，但临床肾活检证实，局灶节段性肾小球硬化超过了膜型肾病。Mark等报道，1976～1979年膜型肾病占36%，微小病变为23%，局灶节段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是肾病综合征主要病因，占35%。他们还发现在1995～1997年组中在黑人肾病综合征FSGS占50%，而且67%的年龄在45岁以内。微小病变肾病综合征呈减少趋势，膜增殖性肾炎也呈减少趋势，而系膜IgA肾病则逐年增加。资料显示年龄在44岁以上病例中有10%AL淀粉样肾病，但未能证实为多发性骨髓瘤和副球蛋白血症。
临床表现
肾病综合征有4个主要特征，即大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症、和全身显著水肿。
1.大量蛋白尿大量蛋白尿是肾病综合征的标志。主要成分是白蛋白，也含有其他血浆蛋白成分。肾小球基底膜通透性变化是蛋白尿产生的基本原因，电荷屏障和机械屏障(肾小球毛细血管孔径屏障)的变化，肾小管上皮细胞的重吸收和分解代谢能力对蛋白尿的形成也有影响。肾小球滤过率、血浆蛋白浓度和蛋白摄入量等直接影响蛋白尿的程度。肾小球滤过率降低时，蛋白尿会减少；严重低蛋白血症时，尿蛋白排出量可增加，高蛋白饮食会使尿蛋白排出增加；因此，仅以每天蛋白定量的方法，不能准确判断尿蛋白的程度，可进一步做白蛋白清除率、尿蛋白/肌酐(＞3.5常为肾病范围蛋白尿)。尿蛋白电泳检出尿中IgG成分增多提示尿蛋白选择性低。尿蛋白选择性无肯定的临床价值，现已少用。
2.低蛋白血症是肾病综合征必备的第二特征。血清白蛋白低于30g/L。肾病综合征时肝脏对白蛋白的合成增加，当饮食中给予足够的蛋白质及热卡时，患者的肝脏每天合成白蛋白约22.6g，比正常人每天15.6g显著增多。当肝脏合成白蛋白的代偿作用不足以弥补尿蛋白的丢失量时，才会出现低蛋白血症。低蛋白血症和尿蛋白排出量之间是不全一致的。
肾病综合征患者通常呈负氮平衡，在高蛋白负荷时，可转为正氮平衡，高蛋白负荷可能因肾小球滤过蛋白增加而使尿蛋白排出增多，故血浆蛋白升高不明显，但同时服用血紧张素转换酶抑制药，可阻抑尿蛋白的排泄，血白蛋白浓度可明显上升。
值得注意的是，低蛋白血症时，药物与白蛋白的结合会有所减少，血中游离药物浓度升高，可能会增加药物的毒性反应。
肾病综合征时多种血浆蛋白成分可发生变化，α2及β球蛋白增加，α1球蛋白多正常。IgG水平明显下降，而IgA、IgM、IgE水平多正常或升高，纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ可升高，可能与肝脏合成升高有关，伴血小板数目增加，抗凝血酶Ⅲ(肝素有关因子)降低，C蛋白和S蛋白浓度多正常或增高，但活性下降。这均会有助于发生高凝状态。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)的增加，反映了肾小球通透性的变化。总之，血中凝聚及凝集的各种前因子均增加，而抗凝聚及纤溶作用的机制受损。由于高胆固醇血症和高纤维蛋白原血症的联合影响，血浆黏滞度增加，当血管内皮受损时，易产生自发性血栓形成。
另外，转运蛋白也减少，如携带重要金属离子(铜、铁、锌)的蛋白下降，与重要激素(甲状腺素、皮质素、前列腺素)及有活性的25-(OH)D3结合的蛋白也下降，后者可导致继发性甲状旁腺功能亢进，钙磷代谢紊乱，引发肾性骨病。持续的转铁蛋白减少，使糖皮质激素在受治病人体内游离和结合的激素比率改变，导致该药代谢和疗效发生改变。
3.高脂血症本病总胆固醇、三酰甘油明显增加，低密度脂蛋白(LDH)、极低密度脂蛋白(VLDH)水平升高。高脂血症与低白蛋白血症有关，LDL/HLDL仅于血清白蛋白低于10～20g/L时才升高。高密度脂蛋白(HDL)正常或下降。LDL/HDL比率升高，使发生动脉硬化性合并症的危险增大，高脂血症与血栓形成及进行性肾小球硬化有关。
患者可呈脂质尿，尿中出现双折光的脂肪体，可能为内含胆固醇的上皮细胞或脂肪体管型。
4.水肿患者最引人注意的症状是逐渐加重的全身水肿，初始晨起眼睑、面部、踝部可见水肿；随着病情发展水肿波及全身，并出现胸腔积液、腹水、心包积液、纵隔积液、阴囊或阴唇水肿，也可出现肺水肿。严重者双眼不能睁开，头颈部变粗，皮肤可呈蜡样苍白，加之胸、腹水的存在，故出现明显呼吸困难，不能平卧只能端坐位。若有皮肤损伤，则组织内液溢出且不易停止。水肿与体位关系明显，如出现与体位无关的水肿，应疑及静脉血栓形成。水肿的严重程度一般与低白蛋白血症的程度呈正相关。一般认为水肿主要是由大量蛋白尿引起血浆蛋白(尤其白蛋白)下降，血浆胶体渗透压减低，血管内水分向组织间隙移动所致。另有认为本征的水肿与原发性肾性钠水潴留有关，可能的因素是：①肾小球滤过率下降；②肾小管重吸收增加；③远端小管对血浆心房肽(ANP)反应能力下降。
并发症
1.感染与蛋白质丢失、营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗有关。常见感染部位顺序为呼吸道、泌尿道、皮肤。感染是肾病综合征的常见并发症，由于应用糖皮质激素，其感染的临床征象常不明显，尽管目前已有多种抗生素可供选择，但若治疗不及时或不彻底，感染仍是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因，甚至导致病人死亡，应予以高度重视。
2.血栓、栓塞并发症由于血液浓缩(有效血容量减少)及高脂血症造成血液黏稠度增加；此外，因某些蛋白质丢失，及肝代偿性合成蛋白增加，引起机体凝血、抗凝和纤溶系统失衡。另由于肾病综合征时血小板功能亢进、应用利尿药和糖皮质激素等均可能加重高凝。因此，肾病综合征时容易发生血栓、栓塞并发症，其中以肾静脉血栓最为常见(发生率10%～40%，其中3/4病例因慢性形成，临床并无症状)；此外，肺血管血栓、栓塞，下肢静脉、下腔静脉、冠状血管血栓和脑血管血栓也不少见。血栓、栓塞并发症是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。
3.急性肾衰竭肾病综合征病人可因有效血容量不足而致肾血流量下降，诱发肾前性氮质血症，经扩容、利尿后可得到恢复。少数病例可出现急性肾衰竭，也是原发性肾病综合征最严重的并发症。其机制可能是因肾间质高度水肿压迫肾小管以及大量蛋白管型阻塞肾小管所致。由于肾小管腔内高压，间接引起肾小球滤过率骤然减少，导致急性肾实质性肾衰竭。常见于50岁以上病人(尤以微小病变型肾病者居多)，发生多无明显诱因，表现为少尿或无尿，扩容利尿无效。肾活检病理检查显示肾小球病变轻微，肾间质弥漫重度水肿，肾小管可为正常或有少数细胞变性、坏死，肾小管腔内有大量蛋白管型。
4.蛋白质及脂肪代谢紊乱长期低蛋白血症可导致营养不良、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下、易致感染；金属结合蛋白丢失可使微量元素(铁、铜、锌等)缺乏；内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱(如低T3综合征等)；药物结合蛋白减少可能影响某些药物的药动学(使血浆游离药物浓度增加、排泄加速)，影响药物疗效。高脂血症中血液黏稠度增加，促进血栓、栓塞并发症的发生，还将增加心血管系统并发症，并可促进肾小球硬化和肾小管-间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展。
实验室检查
1.尿常规单纯性肾病，尿蛋白定性多为～；24h定量超过0.1g/kg，偶有短暂性少量红细胞。肾炎性肾病除出现不同程度的蛋白尿外，还可见镜下或肉眼血尿。
2.血生化测定表现为低蛋白血症(血清白蛋白＜30g/L，婴儿＜25g/L)，白蛋白与球蛋白比例倒置，血清蛋白电泳显示球蛋白增高；血胆固醇显著增高(儿童＞5.7mmol/L，婴儿＞5.1mmol/L)。
3.肾功能测定少尿期可有暂时性轻度氮质血症，单纯性肾病肾功能多正常。如果存在不同程度的肾功能不全，出现血肌酐和尿素氮的升高，则提示肾炎性肾病。
4.血清补体测定有助于区别单纯性肾病与肾炎性肾病，前者血清补体正常，后者则常有不同程度的低补体血症、C3持续降低。
5.血清及尿蛋白电泳通过检测尿中IgG成分反映尿蛋白的选择性，同时可鉴别假性大量蛋白尿和轻链蛋白尿，如果尿中γ球蛋白与白蛋白的比值小于0.1，则为选择性蛋白尿(提示为单纯型肾病)，大于0.5为非选择性蛋白尿(提示为肾炎型肾病)。
6.血清免疫学检查检测抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗组蛋白抗体，乙肝病毒标志物以及类风湿因子、循环免疫复合物等，以区别原发性与继发性肾病综合征。
7.凝血、纤溶有关蛋白的检测如血纤维蛋白原及第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子，抗凝血酶Ⅲ，尿纤维蛋白降解产物(FDP)等的检测可反映机体的凝血状态，为是否采取抗凝治疗提供依据。
8.尿酶测定测定尿溶菌酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等有助于判断是否同时存在肾小管-间质损害。
其他辅助检查
1.B超等影像学检查排除肾脏的先天性畸形。
2.经皮肾穿刺活体组织检查对诊断为肾炎型肾病或糖皮质激素治疗效果不好的病儿应及时行肾穿刺活检，进一步明确病理类型，以指导治疗方案的制订。
诊断
原发性肾病综合征的诊断应结合患者年龄、发病情况、病程特征、临床症状和实验室结果综合分析做出诊断。肾病综合征具备大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症者，诊断并不难。确诊原发性肾病综合征，首先要排除继发性肾病综合征。肾活检的病理改变有助明确诊断。原发性肾病综合征的诊断标准是：①尿蛋白超过3.5g/d；②血浆白蛋白低于30g/L；③水肿；④血脂升高；其中①、②两项为诊断所必须。完整的诊断首先应确诊是否为肾病综合征，然后确认病因，排除继发性的病因和遗传性病因，才能诊断为原发性肾病综合征，若无禁忌证者最好做肾活检确定病理诊断，最后须判断有无并发症，尤其是合并感染、血栓及急性肾衰时，更应及时判断。
鉴别诊断
确诊原发性肾病综合征，首先必须与继发性肾病综合征相鉴别。临床常见的、须与本病鉴别的继发性肾病综合征主要有以下几种：
1.紫癜性肾炎病人具备皮疹、紫癜、关节痛、腹痛及便血等特征表现，又有血尿、蛋白尿、水肿、高血压等肾炎的特点。若紫癜特征表现不典型，易误诊为原发性肾病综合征。本病早期往往伴血清IgA升高。肾活检弥漫系膜增生为常见病理改变，免疫病理是IgA及C3为主要沉积物，故不难鉴别。
2.狼疮性肾炎多见于20～40岁女性，病人多有发热、皮疹及关节痛，血清抗核抗体、抗ds-DNA、抗SM抗体阳性，补体C3下降，肾活检光镜下除系膜增生外，病变有多样性特征。免疫病理呈“满堂亮”。
3.糖尿病肾病多发于糖尿病史10年以上的病人，可表现为肾病综合征。眼底检查有微血管改变。肾活检示肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，典型损害为Kimmelstiel-Wilson结节形成。肾活检可明确诊断。
4.乙肝病毒相关肾炎可表现为肾病综合征，病毒血清检查证实有病毒血症，肾脏免病理检查发现乙肝病毒抗原成分。
5.Wegner肉芽肿鼻及鼻窦坏死性炎症、肺炎、坏死性肾小球为本病的三大特征。肾损害的临床特征为急进性肾小球肾炎或肾病综合征。血清γ球蛋白、IgG、IgA增高。
6.淀粉样肾病早期可仅有蛋白尿，一般经3～5年出现肾病综合征，血清γ球蛋白增高，心脏、肝、脾大，皮肤有血清γ球蛋白苔癣样黏液样水肿，确诊依靠肾活检。
7.恶性肿瘤所致的肾病综合征各种恶性肿瘤均可通过免疫机制引起肾病综合征，甚至以肾病综合征为早期临床表现。因此对肾病综合征病人应做全面检查，排除恶性肿瘤。
8.肾移植术后移植肾复发肾移植后肾病综合征的复发率约为10%，通常术后1周至25个月，出现蛋白尿，受者往往出现严重的肾病综合征，并在6个月至10年间丧失移植肾。
9.药物所致肾病综合征有机金、汞、D-青霉胺、卡托普利（巯甲丙脯酸）、非类固醇类消炎药有引起肾病综合征(如膜性肾病)的报道。应注意用药史，及时停药可能使病情缓解。
10.人类免疫缺陷病毒相关性肾病人类免疫缺陷病毒相关肾病(HIV-AN)是AIDS患者肾脏合并症，多见于HIV感染的早期，其他严重感染之前。依据患者有无HIV易感因素(如静脉毒品滥用、同性恋、HIV高发地区及人群)，早期HIV检测及抗HIV抗体的检测，并结合HIV的其他临床表现(如无症状性感染、持续性淋巴结肿大、继发性肿瘤)可有助于HIV-AN的诊断。结合肾病综合征患者及肾病综合征范围的蛋白尿患者，尤其是对短期内肾功能进行性恶化的局灶节段性肾小球硬化患者应想到本病的可能性。HIV-AN的肾病理学特征是：全球性或节段性肾小球毛细血管壁收缩与塌陷，伴有明显的足突细胞增生；光镜中只要任何一个肾小球呈全球性塌陷或20%以上的肾小球呈节段性塌陷就应考虑本病；电镜下HIV-AN的肾小球内皮细胞、间质白细胞内有大量的管网状包涵物(存在于80%～90%的HIV-AN患者)，有助于确立诊断。
11.混合性结缔组织病肾损害患者同时具有系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性肌炎或皮肌炎三种疾病的混合表现，但不能确诊其中一疾病，血清多可检出高滴度的抗RNP抗体，抗SM抗体阴性，血清补体几乎都正常。肾损害仅约5%，主要表现为蛋白尿及血尿，也可发生肾病综合征，肾功能基本正常，肾活检病理改变多为系膜增生性肾小球肾炎或膜性肾病。对糖皮质激素反应好，预后较好。
12.类风湿性关节炎肾损害类风湿性关节炎好发于20～50岁女性，肾损害的发生率较低，其肾损害的原因可能有以下几种情况：类风湿性关节炎镇痛药肾病、类风湿性关节炎并发肾
治疗
肾病综合征是肾内科的常见疾患，常用以肾上腺皮质激素为主的综合治疗。原则为控制水肿，维持水电解质平衡，预防和控制感染及并发症。合理使用肾上腺皮质激素，对复发性肾病或对激素耐药者应配合使用免疫抑制药，治疗不仅以消除尿蛋白为目的，同时还应重视保护肾功能。
1.一般对症处理
(1)休息与活动：肾病综合征发生时应以卧床休息为主，在一般情况好转后。水肿基本消退后可适度床上及床边活动，以防肢体血管血栓形成。病情基本缓解后可逐步增加活动，缓解病情半年无复发者可考虑增加室内轻工作，尽量避免各种感染。
(2)饮食：宜进清淡、易消化食物，每天摄取食盐1～2g，禁用腌制食品，少用味精及食碱。发病的早期、极期，应给予较高的优质蛋白摄入，每天1～1.5g/kg有助于缓解低蛋白血症及所致的并发症。对于慢性非极期肾病综合征，应适当限制蛋白摄入量，每天0.8～1.0g/kg。能量供给每天以30～35kcal/kg体重为宜。严重高脂血症患者应当限制脂类的摄入量，采用少油低胆固醇饮食。同时注意补充铜、铁、锌等微量元素，在激素应用过程中，适当补充维生素及钙剂。
2.利尿消肿治疗
(1)噻嗪类利尿药：主要作用于髓襻升支厚壁段和远曲小管前段，通过抑制钠和氯的重吸收，增加钾的排泄而利尿。常用氢氯噻嗪25mg，3次/d口服。长期服用应防止低钾、低钠血症。
(2)潴钾利尿药：主要作用于远曲小管后段，排钠、排氯，但潴钾，适用于有低钾血症的病人。单独使用时利尿作用不显著，可与噻嗪类利尿药合用。常用氨苯蝶啶50mg，3次/d，或醛固酮拮抗药螺内酯20mg，3次/d。长期服用须防止高钾血症，对肾功能不全病人应慎用。
(3)襻利尿药：主要作用于髓襻升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强力抑制作用。常用呋塞米(速尿)20～120mg/d，或布美他尼(丁尿胺)1～5mg/d(同等剂量时作用较呋塞米强40倍)，分次口服或静脉注射。在渗透性利尿药物应用后随即给药效果更好。应用襻利尿药时须谨防低钠血症及低钾、低氯血症性碱中毒发生。
(4)渗透性利尿药：通过一过性提高血浆胶体渗透压，可使组织中水分回吸收入血，同时造成肾小管内液的高渗状态，减少水、钠的重吸收而利尿。常用不含钠的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或羟乙基淀粉(706代血浆，分子量均为2.5万～4.5万Da)，250～500ml静脉滴注，隔天1次。随后加用襻利尿药可增强利尿效果。但对少尿(尿量＜400ml/d)病人应慎用此类药物，因其易与肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白和肾小球滤过的白蛋白一起形成管型，阻塞肾小管，并由于其高渗作用导致肾小管上皮细胞变性、坏死，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭。
(5)提高血浆胶体渗透压：血浆或人血白蛋白等静脉滴注均可提高血浆胶体渗透压，促进组织中水分回吸收并利尿，如接着立即静脉滴注呋塞米60～120mg（加于葡萄糖溶液中缓慢静脉滴注1h），能获得良好的利尿效果。当病人低蛋白血症及营养不良严重时亦可考虑应用人血白蛋白。但由于输入的血浆和其制品均将于24～48h内由尿中排出，故血浆制品不可输注过多过频，否则因肾小球高滤过及肾小管高代谢可能造成肾小球脏层及肾小管上皮细胞损伤，轻者影响糖皮质激素疗效，延迟疾病缓解，重者可损害肾功能。对伴有心脏病的病人应慎用此法利尿，以免因血容量急性扩张而诱发心力衰竭。
(6)其他：对严重顽固性水肿病人，上述治疗无效者可试用短期血液超滤治疗，实施本疗法能迅速脱水，严重腹水病人还可考虑在严格无菌操作条件下放腹水，体外浓缩后自身静脉回输。
对肾病综合征病人利尿治疗的原则是不宜过快过猛，以免造成血容量不足、加重血液高黏倾向，诱发血栓、栓塞并发症。
3.抑制免疫与炎症反应治疗
(1)糖皮质激素(简称激素)：激素治疗可能是通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑
预后
肾病综合征预后个体差异很大。决定预后的主要因素包括：
1.病理类型一般说来，微小病变型肾病和轻度系膜增生性肾小球肾炎的预后较好。微小病变型肾病部分病人可自发缓解，治疗缓解率高，但缓解后易复发；早期膜性肾病仍有较高的治疗缓解率，晚期虽难以达到治疗缓解，但病情进展缓慢，发生肾衰竭较晚；系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化及重度系膜增生性肾小球肾炎预后差，疗效不佳，病情进展较快易短时间内进入慢性肾衰竭。
2.临床因素如大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化，上述因素如长期得不到控制，则成为预后不良的重要因素。
3.存在反复感染、血栓栓塞并发症者常影响预后。
预防
本病发病和预后与多种因素有关，预防要从自身健康着手，注意合理饮食，增强体质，提高免疫力，避免接触有毒物质、有害药物及化学物品，以减少其对肌体的损害，并应积极预防感染和各种疾病发生。影响肾综病人疗效和长期预后的重要因素是肾病综合征的并发症，应积极预防和治疗。
需做检查
尿常规、肾功能测定、血清补体测定、血清及尿蛋白电泳、尿酶测定
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-15000元）
哪些症状
大量蛋白尿、
低蛋白血症、
高脂血症、
水肿、
疲倦、
厌食、
苍白、
精神萎靡、
