念珠菌病
概述
念珠菌属各菌种(Candidaspecies)可引起多种临床综合征，统称为念珠菌病,通常按受累的部位分类。一般说来，最常见的两种综合征为黏膜皮肤念珠菌病(例如口咽念珠菌病或鹅口疮，食管炎和阴道炎)和侵袭性或深部器官念珠菌病(例如念珠菌血症，慢性播散性或肝脾念珠菌病，心内膜炎和内眼炎)。在大多数患者中，念珠菌病为机会感染性疾病。
病因
在已知的190多种念珠菌属的菌种中，白色念珠菌(C.albicans)为人类最常被检出的致病菌。其他具有临床意义的菌种尚有热带念珠菌(C.tropicalis)，近平滑念珠菌(C.parapsilosis)，格拉布勒他念珠菌(C.glabrata)，克鲁斯念珠菌(C.krusei)，假热带念珠菌(C.pseudotropicalis)，鲁希特念珠菌(C.lusitaniae)和吉利蒙念珠菌(C.guilliermondii)等。念珠菌属真菌具有双态性特征：有以出芽方式繁殖的小球状酵母菌型(4～6μm大小)和以中间有紧密分隔酵母菌呈链状延伸的假菌丝(假菌丝体)型。在体液或组织中，出芽酵母菌型细胞和假菌丝片断两者均可见及。念珠菌属的微生物学实验室鉴定和菌种分类(speciation)，以形态学特征和代谢试验的结果两者为依据。白色念珠菌所具有产生胚芽管(germtubes)的能力，可作为拟予确认的标志。采用念珠菌属CHROM-琼脂产色性培养基，有助于从单种培养标本(例如尿液或血液)识别多种不同酵母菌型念珠菌，并可迅速做出非白色念珠菌的结论。
发病机制
宿主防御系统的几种组成部分，对抵抗念珠菌属菌种的感染，具有重要防护意义。完整的皮肤和黏膜表面屏障，可防止具有黏附特性的正常寄居念珠菌入侵。由于经皮插管、气管内留置导管、严重烧伤或腹部手术等原因，导致正常屏障破坏或功能丧失时，为引起念珠菌感染的常见诱因，特别是深部或播散性念珠菌病。多形核白细胞和单核细胞为对抗念珠菌属菌种的主要细胞防御系统；对杀灭念珠菌需通过氧化剂-依赖(oxidant-dependent)和-不依赖两种效应器的作用机制，虽未完全阐明，但组织巨噬细胞、淋巴细胞和细胞介导免疫对肃清念珠菌也起一定作用。宿主防御功能异常包括T细胞功能障碍，为引起黏膜皮肤病变(如见于HIV-感染者的口咽或食管念珠菌病)和慢性黏膜皮肤念珠菌病的相关诱因，而继发于基础疾病或治疗后颗粒细胞减少，则为深部念珠菌病(念珠菌血症或侵袭性念珠菌病)的相关诱因。皮肤念珠菌病慢性皮炎的组织病理学所见，以酵母菌型念珠菌蛰伏于角质层(stratumcoreum)为特征。反之，内脏念珠菌病的病理学检查所见，则以散布在正常组织的微小脓肿(microabscess)为特征。炎症应答初期为中性白细胞，继之为组织细胞和巨细胞(giantcells)，有时可很快出现肉芽肿形成。严重免疫受损患者，炎症应答可很轻微或缺如。经高碘酸Schiff或Gomori乌洛托品银等特殊染色，则酵母菌型和假菌丝型两种形态的念珠菌，通常均可见及。
临床表现
1.黏膜皮肤念珠菌病鹅口疮或口咽念珠菌病的表现为舌部、颊黏膜、腭部或其他口腔黏膜表面，呈现奶油白色的凝乳状渗出性斑片。这些斑片实际是假膜，拭除假膜可见出血并感疼痛的鲜肉状红斑。牙列参差不齐可为其诱因，而红斑则可为病变的惟一标志。急性或慢性口角炎症反应性唇损害(cheilosis)和萎缩性病变，均非口咽念珠菌病的常见表现。念珠菌食管炎可因鹅口疮的扩延而引起，但约有1/3的食管炎患者可无鹅口疮，其典型表现为吞咽疼痛，咽下困难，或胸骨后疼痛，而出血者则罕见。在无任何已知诱因的情况下，出现鹅口疮或食管炎者，应高度怀疑为HIV感染。累及胃、大小肠黏膜的胃肠道念珠菌病，以癌肿患者为最常见，并为播散性感染的主要来源。累及温湿皮肤表面诸如腋窝、臀部、乳房下皱襞，以及腹股沟等处皮肤念珠菌属感染引起的褶烂(intertrigo)，其外观表现不一，但多呈边缘清楚的红斑渗出性斑片，外周有小水疱或小脓疱似卫星状围绕。甲沟炎(paronychia)为指甲底部或沿其边缘痛、胀、红、肿的炎症，多由念珠菌属菌种致病，尤以糖尿病患者和从事双手长期浸泡水中的工作者为甚。虽然念珠菌属菌种可引起甲癣(onychomycosis)，但此种使指(趾)甲慢性变形的感染，则以浅表皮肤真菌(superficialdermatophytes)类，如毛发癣菌属(Trichophtin)或表皮癣菌属(Epidermophyton)致病者最为常见。外阴阴道炎为妇女最常见的念珠菌属黏膜皮肤感染，尤以妊娠期、口服避孕药、接受抗生素治疗、糖尿病和HIV感染者为甚，致病菌主要为白色念珠菌，临床表现以浓稠奶油样阴道分泌物、阴唇红斑和奇痒为特征。男性龟头炎往往由性交而感染，通常表现为龟头部出现浅表性小水疱和渗出性斑片。念珠菌膀胱炎，膀胱镜检类似口腔鹅口疮，为膀胱留置导管最常见的并发症。慢性黏膜皮肤念珠菌病为罕见疾病，通常由持续存在异种基因组的毁容性念珠菌属(DisfiguringCandida)感染所致，累及皮肤、黏膜、毛发和指(趾)甲，主要见于T-细胞功能改变或内分泌病患者(例如甲状旁腺功能减退或肾上腺功能减退)。
2.深部器官念珠菌病严重或深部念珠菌属感染，存在多种诊断分类或命名，诸如念珠菌血症，播散性念珠菌病，全身性念珠菌病，侵袭性念珠菌病，内脏念珠菌病，以及指明特殊器官受累的命名，如肝脾念珠菌病和眼念珠菌病等。本章主要就两大分类进行论述：①念珠菌血症(candidemia)，可有或无相关内脏器官受累；②慢性播散性念珠菌病(chronicdisseminatedcandidiasis)，系指全身性多器官念珠菌病，并包括其他亚组例如内脏性、侵袭性和肝脾念珠菌病。
3.念珠菌血症念珠菌血症的定义为念珠菌属菌种血培养一次或多次阳性，可出现或不出现临床表现(例如发热或皮肤病变)，且念珠菌属已先在除血流外的某部位定居或感染。近年来随着免疫受损宿主(例如癌症或烧伤患者，重症监护病房患者和接受器官移植者)采用侵袭性介入治疗，包括经验性应用广谱抗生素，细胞毒药物化疗，血液透析，以及最主要的尚有动、静脉插管和其他血管留置器安装的人数增加，念珠菌血症的发病率已明显升高。在许多医院，念珠菌属菌种血培养阳性已占最常见致病菌的1/3～1/5。既往“一过性念珠菌血症(transientcandidemia)”用于表达真菌血症的持续时间短(＜24h)，提示于拔除已感染的血管内导管后念珠菌血症即可清除，或为无需抗真菌药物治疗的良性状况。最近的资料则极力反对上述观点，证明即使拔除导管，甚至在非免疫受损患者，亦不能预防血源性播散转移至内脏器官。
虽然白色念珠菌是从血液分离获得的最常见菌种，但新近的研究表明非白色念珠菌菌种所引起的念珠菌血症已日益增加，特别是热带念珠菌，近平滑念珠菌和格拉布勒他念珠菌。见于已接受抗真菌治疗患者的念珠菌血症，更有可能为非白色念珠菌的菌种所致，且常与其对最广泛应用的咪唑类药物氟康唑耐药相关。非白色念珠菌菌种所致真菌血症的发生率，各研究机构之间差异悬殊，其中部分原因可能与经验性抗菌治疗和抗真菌性预防的具体措施不同，以及患者免疫抑制由癌症和其他原因所致的归类不同有关。例如，热带念珠菌和克鲁斯念珠菌感染好发于肿瘤患者，而白色念珠菌感染则显然以非肿瘤患者居多。
各种类型的插管为最主要的入侵门户，占念珠菌血症的50%以上。为了肃清念珠菌血症特别是持续性念珠菌血症，在大多数情况下必须拔除或者更换外周或中心性插管。其他入侵途径为胃肠道，特别是有颗粒细胞减少症和外科创伤的患者。尿路和呼吸道虽然常有念珠菌属菌种寄居，但很少为血源性感染的来源。由各种念珠菌所致念珠菌血症的病死率均高，介于40%～60%不等。病死率与迅速致命性基础疾病和持续性念珠菌血症经灵敏的生理学和慢性健康状态评估(acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHE)高达Ⅱ分者，呈明显相关。与插管相关的念珠菌血症，其病死率低于其他来源所致者。
念珠菌血症导致局限性单器官病变(例如，眼念珠菌病)或广泛播散性多器官病变的发生率，尚不清楚。侵袭性或播散性念珠菌病的死前诊断，必须以受念珠菌侵袭的组织，经组织病理学证实为依据。播散性念珠菌病患者由于血培养阴性率约占50%，且无血清学试验等其他可靠标志，故此类患者可不被怀疑为播散性念珠菌病，因此，也不会进行相应的侵袭性诊断检查。系列尸检资料表明，播散性念珠菌病累及肾、肝、脾、脑、心肌和眼者，大都见于原有足以迅速致命的基础疾病的患者，例如并发中性白细胞减少的白血病；而在非肿瘤性疾病的念珠菌血症患者，特别是导管相关性菌血症，则不大可能引起上述结果。此外，经过治疗的念珠菌血症患者更不可能发生播散性病变。
4.播散性念珠菌病的皮肤病变与持续性念珠菌血症相关的特征性皮肤病变，在红斑性基底上出现丘疹脓疱和粗大结节，此种病变通常遍及躯干和四肢。出血性大疱，亦已见有报道。
5.眼念珠菌病此种局限性念珠菌病，可由血源性传播引起，或直接接种所致(例如白内障摘出或眼内晶体植入后)。眼部任何结构均可被感染；以内眼炎呈爆发性表现为最，可导致失明。内眼炎以单个或多发性绒毛白色棉球状脉络膜视网膜病变，并常扩延至玻璃体为特征。上述病变检眼镜检查容易识别，故对已知的所有念珠菌血症患者，均应反复做眼底检查。
6.肾脏念珠菌病肾脏感染可能继发于膀胱(念珠菌膀胱炎)的上行性蔓延，导致乳头坏死，肾盏被侵袭，或者在输尿管或肾盂形成真菌球。肾脏念珠菌病，以继发于已证实或未证实念珠菌血症患者的血源性播散者更为常见，表现为肾盂肾炎，伴有皮质和髓质弥漫性脓肿。念珠菌血症、念珠菌尿和尿沉渣管型中见有念珠菌三联征，可供作上泌尿道感染的拟诊依据。
7.肝脾念珠菌病本型深部脏器感染最常发生于恶性血液病(malignanthematopathy)患者，特别是经长期化疗导致中性白细胞减少的缓解期白血病。大多数患者的感染来源，为并发于胃肠道念珠菌病的门脉真菌血症通常不存在已证实的念珠菌血症或其他器官病变的证据。以持续性原因不明发热，右上腹压痛和疼痛，碱性磷酸酶水平升高，腹部超声检查或CT扫描，肝脾可见散在多发性“公牛眼(bulls’eye)”样病变为特征。肝活检发现有特征性组织病理学损害，可确立诊断。
8.肺念珠菌病重症监护病房接受机械通气的重病体弱患者，真正由念珠菌属菌种引起的肺炎罕见，而由酵母菌型念珠菌寄生于气管支气管系统者则普遍存在。故诊断应以酵母菌型侵入肺实质的组织病理学证据为基础。
9.心脏念珠菌病播散性念珠菌病常并发念珠菌心肌炎(＞50%病例)，偶尔并发心包炎。念珠菌属是真菌性心内膜炎最常见的病因，对介入性心脏修复、静脉吸毒和长期中心静脉插管用于化疗、高能营养或血流动力学监测的患者，均应怀疑有真菌性心内膜炎的可能。由于心瓣膜真菌性赘生物大而易碎，因而累及中枢神经系统(CNS)，冠状动脉和外周大动脉较大的栓塞意外事件时有发生。
10.中枢神经系统念珠菌病念珠菌脑膜炎和大脑微小脓肿或大型脓肿，多合并存在播散性念珠菌病，且经常属于由频繁静脉吸毒或脑室分流感染所引起的并发症。以脑脊液细胞数增加(多以淋巴细胞增加为主)，葡萄糖量减少，蛋白增高为典型表现；采用脑脊液湿片，革兰染色，或培养，能检出酵母菌型念珠菌者不到半数病例。
11.肌肉骨骼念珠菌病在中性白细胞减少的患者，表现为肌炎(脓肿)，而在静脉吸毒者则表现为肋软骨炎、关节炎和骨髓炎(尤其好发于脊椎骨和椎间盘)。上述并发症可见于播散性念珠菌病的任何患者，无论患者的背景或感染的来源如何。
并发症
并发症多种多样，呼吸系统可并发肺炎，消化道可并发肠出血、肠穿孔泌尿系统可并发肾衰等。
实验室检查
念珠菌可采取从病变部刮取或拭取的标本制作氢氧化钾湿堆片，或涂片革兰染色进行检查。见有大量的球状出芽酵母菌型和假菌丝，为特征性发现。怀疑有念珠菌食管炎的患者，则不仅应做内镜刷取标本检查，同时应做活检,以进一步从组织病理学查找念珠菌侵袭黏膜的证据。由单纯疱疹病毒或巨细胞病毒所引起的食管炎，与念珠菌食管炎的表现相似；而在同一患者，由一种以上的病原微生物引起感染者亦非罕见。怀疑念珠菌血症或播散性念珠菌病的患者，应采用新的高度敏感系统之一，如溶解离心沉淀(lysiscentrifugation)，双相培养基(biphasicmedia)，或自动化非放射量计方法(automaticnon-radiometermethod，例如BACTFEC，Bact/Alert，或ESP)进行血液念珠菌培养。应连续2天，分别采血进行2次培养。过去10年来所积累的资料表明，单次念珠菌属菌种血培养阳性，应假定临床有明显念珠菌血症存在，值得抗真菌治疗。痰液、气管吸引液、伤口分泌物或尿液培养，见有大量念珠菌属菌种生长者，可增加侵入血流的可能性，但不能证明已出现播散。由于播散性念珠病患者血培养阴性者可高达50%，故诊断往往必须以活检组织的组织病理学检查与真菌培养结果为依据。
其他辅助检查
组织病理：
1.皮肤黏膜皮肤念珠菌病主要为真皮的慢性炎症或角层下海绵状脓疱形成，角层浅部存在少量分隔，分支菌丝约2～4μm直径，并有3～5μm卵圆形孢子，处于发芽期。慢性皮肤黏膜念珠菌病表皮示乳头状增生，在角层及角栓内有成团和散在的菌丝和孢子。真皮有慢性炎症性细胞浸润。念珠菌肉芽肿呈明显乳头瘤样增生及角化过度，有游走到表皮的炎性细胞，真皮内可见致密的淋巴样细胞、中性粒细胞、浆细胞及多核巨细胞浸润，并深入至皮下，偶尔在真皮中可发现菌丝及孢子。
2.系统性念珠菌病真菌分布于实质细胞内，呈多发性脓肿，一般在肝、胃肠及肾中多见。镜下呈急性炎症反应，有以中性粒细胞浸润为主的微脓肿，HE染色可见脓细胞间散布有浅色酵母样菌体，PAS及GMS染色可见呈薄壁的卵圆形孢子，3～6μm大小，有假菌丝。在白细胞减低患者的病变处无细胞反应，可伴出血凝固性坏死，少数病变内有肉芽肿反应，内含有真菌的孢子、菌丝的多形巨细胞。
诊断
黏膜皮肤念珠菌病的诊断，以临床表现和检出念珠菌为依据。念珠菌可采取从病变部刮取或拭取的标本制作氢氧化钾湿堆片，或涂片革兰染色，进行检查。见有大量的球状出芽酵母菌型和假菌丝，为特征性发现。怀疑有念珠菌食管炎的患者，则不仅应做内镜刷取标本检查，同时应做活检以进一步从组织病理学查找念珠菌侵袭黏膜的证据。由单纯疱疹病毒或巨细胞病毒所引起的食管炎，与念珠菌食管炎的表现相似；而在同一患者，由一种以上的病原微生物引起感染者亦非罕见。怀疑念珠菌血症或播散性念珠菌病的患者，应采用新的高度敏感系统之一，如溶解离心沉淀(lysiscentrifugation)，双相培养基(biphasicmedia)，或自动化非放射量计方法(automaticnon-radiometermethod，例如BACTFEC，Bact/Alert，或ESP)进行血液念珠菌培养。应连续2天，分别采血进行2次培养。过去10年来所积累的资料表明，单次念珠菌属菌种血培养阳性，应假定临床有明显念珠菌血症存在，值得抗真菌治疗。痰液、气管吸引液，伤口分泌物，或尿液培养，见有大量念珠菌属菌种生长者，可增加侵入血流的可能性，但不能证明已出现播散。由于播散性念珠病患者血培养阴性者可高达50%，故诊断往往必须以活检组织的组织病理学检查与真菌培养结果为依据。诊断措施尚应考虑包括头部、胸部、腹部CT扫描，超声心动图，胸腔穿刺，关节腔穿刺，腰椎穿刺，以及皮肤、肝、肾、心肌、骨骼、肌肉或肺活组织检查等各方面的多种方法。虽曾认为选择性组织标本定量或半定量培养，有助于预测播散性病变的发生，但缺乏支持这一观点的相关资料。念珠菌属抗原皮肤试验，有助于评估宿主的无变应性(anergy)，但对诊断念珠菌病无意义。对用以检测血清念珠菌属抗体，循环念珠菌属抗原(例如，细胞壁甘露聚糖或细胞质烯醇酶)或代谢产物的可靠，简便，敏感而特异的血清学试验，虽已大力进行研制，但关于这些血清学诊断方法的价值则始终存在分歧。由于假阳性和假阴性结果普遍存在，故不能仅凭血清学试验结果作为决定开始进行治疗的依据。基因型的分型方法，包括电泳染色体组分型(electrophoretickaryotyping)，DNA探针，基因组DNA限制性核酸内切酶分析(restrictiveendonucleaseanalysis)，限制性断片至长度的多态性，和随机扩增的多态性DNA，均为鉴别念珠菌属菌种株的敏感方法，对流行病学调查和医院内感染念珠菌属菌种病原体的控制极有帮助。
鉴别诊断
消化系念珠菌病应与食管炎、胃炎、肠炎等鉴别。念珠菌肺炎、脑膜炎、心内膜炎应与结核性、细菌性以及其他真菌性感染鉴别。
治疗
非艾滋病(AIDS)患者黏膜皮肤念珠菌感染，应用制霉菌素(nystatin)或咪唑类药物中的任何一种外用制剂，均属有效。制霉菌素悬液与克霉唑锭剂(clotrimazoletroches)对治疗口腔鹅口疮的疗效相等，但后者的耐受性较好。念珠菌属外阴阴道炎应用局部外用制剂3～7天，虽然临床表现通常均可消失，但部分病例常致复发。对急性外阴阴道炎的较新处理措施为单剂量局部给药(例如，克霉唑阴道片剂500mg；咪康唑阴道栓剂1200mg；或氟康唑口服片剂150mg)。对难治性病例，则延长外用制剂或口服吸收咪唑类药物的局部应用，可能有利，但妊娠期患者除外。口服酮康唑或氟康唑为治疗慢性黏膜皮肤念珠菌病的首选方法，并须持续用药，不限定疗程，以防复发。反之，AIDS患者黏膜皮肤型念珠菌病，则治疗应答不如其他人群迅速，且渗出性斑片往往不能彻底清除。制霉菌素悬液对AIDS患者口咽或食管念珠菌病的疗效，不如克霉唑锭剂或其他口服咪唑类药物。而氟康唑(片剂或悬液)和伊曲康唑(口服环糊精溶液剂)，则疗效比酮康唑更好。新近的临床微生物学和流行病学资料表明，在CD4细胞计数低或曾有长期应用氟康唑史的AIDS口腔鹅口疮患者中，可出现耐药问题。伊曲康唑虽可产生交叉耐药，但该药的口服溶液制剂，对许多耐氟康唑患者的病变仍为有效的替代疗法。对难治的严重病变病例和(或)氟康唑耐药者，可使用小剂量两性霉素B治疗。严重念珠菌病(例如，念珠菌血症或播散性念珠菌病)，新近制定了有关的统一治疗准则。第一，大多数与插管相关的念珠菌血症，若导管仍留置体内，应予拔除或更换，在更换导管前应设法先肃清念珠菌血症；第二，伴有化脓性外周静脉血栓性静脉炎的患者，病变段静脉需行外科切除；第三，鉴于念珠菌血症有转移性并发症的高度危险性，诸如内眼炎、骨髓炎、关节炎、肾炎、心肌炎、大脑炎等，故对所有的念珠菌血症患者，甚至非中性白细胞减少的宿主，均应进行一个疗程的抗真菌药物治疗。对念珠菌血症患者，在经选择的人群中，两性霉素B和氟康唑两者均属有效。例如，非中性白细胞减少患者的插管相关性念珠菌血症，普遍采用氟康唑治疗，日量400～800mg，连用14天(首次由静脉给药，随后改为口服)。反之，两性霉素B0.5～1.0mg/(kg·d)，连用7～14天，则应以之用于免疫受损宿主，特别是颗粒细胞减少者，持续性念珠菌血症患者(无论何种原因所致)，以及临床病情不稳定或由于念珠菌属感染所致感染性休克综合征的患者。对上述类型的患者，可供选用的治疗方法有以下几种：选用新批准的两性霉素B脂质剂型制剂之一；
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预后
由各种念珠菌所致念珠菌血症的病死率较高，介于40%～60%不等。
预防
在已知医院内念珠菌血症发病率不断增高及其潜在严重性的基础上，提高认识和采取针对性预防措施至关重要。应予减少血管内插管和监护装置的使用频率和留置时间，尤应注意为化疗或其他目的经手术植入的长期留置导管通路。同时，应减少抗生素的使用次数、品种和疗程的持续时间。抗真菌药物现被普遍用于已住院的严重疾病患者，特别是颗粒细胞减少者，以预防念珠菌感染。虽然最常用的氟康唑对接受骨髓移植者的应用，较用于急性白血病更为有益，但对延长存活期尚无定论。而且，广泛或不加考虑地以口服咪唑类药物用作预防，并不能达到防止天然耐药致病性真菌(曲霉菌属菌种，毛霉菌目，镰孢霉属菌种，克鲁斯念珠菌和格拉布勒他念珠菌)感染的目的，并可能产生新的耐药菌株，且不符合价格-效益原则。
需做检查
真菌培养检查、真菌检查、皮肤涂片显微镜检查、血清化学检查
常见药物
特比萘芬、克霉唑、萘替芬、布替萘芬、制霉菌、咪康唑、酮康唑
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（300-500元）
哪些症状
念珠菌感染、
口腔念珠菌感染 、
皮肤轻度糜烂、
脓疱、
发烧、
疱疹、
粘膜有粘着性白斑、
白色念珠菌感染、
口腔难愈的白色片状物、
真菌感染、
吞咽痛、
吞咽困难、
温馨提示
1.白色念珠菌是本病的主要病原菌
2.治疗本病的原则：尽量去除一切与本病发生有关的诱因，如广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等，积极治疗潜在疾病，同时积极抗念珠菌治疗。
