口腔白斑
概述
1.口腔白斑定义的演变1877年首次提出Leukoplakia(LK)一词，用来描述发生在黏膜上的白色或灰白色的角化性斑块状病损。1934年Sturgis和Lund观察了312例OLK患者，发现13%患者发生癌变，为正常人的12倍。1963年Silverman提出OLK诊断标准：OLK是口腔黏膜的白色斑块，不能被擦去，除去局部刺激因素后损害不能逆转，在临床和病理上不能诊断为其他疾病。1978年世界卫生组织(WHO)口腔癌前病变协作中心制定了OLK的定义：“OLK是指发生在口腔黏膜上的白色损害，不能擦去。在临床和组织学上不能诊断为其他疾病”。1978年我国成立了口腔白斑和口腔扁平苔藓(简称“两病”)防治研究协作组。制定了我国第一个OLK的诊断标准：OLK是口腔黏膜不能被擦掉的白色斑块。不同于假膜和水肿等其他白色损害。可分为：
单纯型：根据病损颜色、表面形状、硬度、厚度、症状等分为2度。
Ⅰ度：浅白或不均匀白色，平或微高出黏膜面，不粗糙或略粗糙，柔软，可无症状或轻度不适。
Ⅱ度：乳白色隆起斑块，表面呈结节、颗粒和乳头状，很粗糙或有龗裂。扪之较硬，有不适感。
疣状型：乳白色，厚而高起，表面呈刺状或绒毛状突起，粗糙，质稍硬，可有不适感。
溃疡型：在增厚的白色斑块上有糜烂或溃疡，可有或无局部刺激因素，可有反复发作或有疼痛。
颗粒型：在充血发红的黏膜面上，有颗粒状白色角化，高起、表面不平，可有小片状或点状糜烂，有刺激痛。
以上的标准忽视了白斑作为癌前病变的特点，包括了大量单纯良性过角化损害，不利于OLK的癌变监测和预防研究。1983年WHO又修订了白斑的诊断标准：OLK是发生在口腔黏膜的白色斑块，临床和组织病理学上不能诊断为其他疾病，不应包括上腭的烟草性过角化及其他局部刺激因素引起的单纯性过角化，进一步指出OLK是癌前病变。我国“两病”协作组第三次会议(1983，北京)依据WHO定义修改为“发生在口腔黏膜上的白色角化斑块，属于癌前病变，不包括吸烟等局部刺激因素与去除后可以消退的单纯性过角化”。
2.癌前病变或称癌前病损或损害PrecancerousLesion的定义(WHO，1972)是：一种比正常组织发生癌的可能性更大的在形态学上已有变化的组织。最主要的例证是口腔白斑和赤斑(erythroplakia)。近20年来国内学者对白斑癌变的监测及癌变调查进行研究。
(1)白斑癌变监测乔并生等用抗增殖细胞核抗原(PCNA)单克隆抗体免疫组织化学方法，对17例正常口腔黏膜和50例口腔黏膜白斑及鳞癌进行观察，结果表明，单纯增生性白斑PCNA阳性分级与正常口腔黏膜差异无显著性(P＞0.05)；随着病变程度加重，异常增生性白斑及鳞癌的PCNA阳性分级相应提高，统计学分析显示各组间差异有显著性(P＜0.05)。PCNA可作为一项指标。黄华锋等用放射免疫法测定口腔黏膜白斑与口腔鳞癌患者血浆及病变组织中PGE2含量。结果表明，白斑无异常增生者的血浆PGE2和组织中PGE2的含量和正常人无差异(P＞0.05)，与口腔癌有高度显著性差异。乔并生等对口腔黏膜标本采用嗜银染色，然后进行银染核仁组成区(AgNORs)计数，并用多功能图像分析仪测定其核仁面积及细胞核DNA含量。结果表明，正常口腔黏膜AgNORs颗粒计数低，分布集中，核仁面积小，多为圆形。鳞癌组AgNORs计数明显高于正常组，核仁面积显著增大，形状多为不规则形，白斑组介于二者之间，统计学分析各组间有显著差异。白斑及鳞癌组DNA含量较正常组增高，鳞癌组尤为明显。高山等对口腔正常黏膜、白斑及鳞癌进行AgNORs定量分析，结果表明，AgNORs在正常黏膜以核仁型为主，
病因
对白斑的病因及发病机制虽然国内外已有许多研究，但是仍不很明确。已知因素一为外来的因素，二为机体内在的素质。但有些人发病并无外在的刺激因素，则完全与机体的素质因素有关。现分别将外在及内在致病因素介绍如下：
1.外来刺激因素外来的刺激因素最主要的是吸烟。因烟草中含有有害的化学物质。主要成分是烟碱，又称尼古丁。其化学成分为多环碳氢化合物，有致癌作用。同时吸烟时的高温及叼烟时的摩擦，对接触部位的黏膜也是一种物理刺激，可使上皮增生及过度角化。
口腔内不同金属材料的修复体所产生的微量电流亦可刺激黏膜，形成白色角化斑。
口腔内过锐的牙尖或牙缘、残根、残冠、不良修复体以及不良咬颊、咬唇习惯等均可成为持续的机械刺激因素，引起口腔黏膜过度角化及上皮增厚，形成白色角化斑块。
白色念珠菌感染与白斑的发生有密切关系。通过临床及动物实验，证明白色念珠菌侵入上皮后可使角质层过度角化、上皮增生，并可发生异常增生，增加了白斑的癌变趋向。
病毒感染和白斑发病的关系尚不很明确。曾有报道，白斑病例对单纯疱疹Ⅰ型病毒免疫反应增强。白斑病例中带有人乳头状瘤病毒的阳性率高于对照组，但其发病机制尚需进一步研究。
梅毒感染有激发白斑的可能性。因感染梅毒后舌乳头萎缩，因而使黏膜对化学性、物理性及机械性等刺激敏感而易引发白斑。
维生素A缺乏时，可使上皮细胞萎缩，而表层则发生过角化，形成白色角化斑。叶酸在体内参与氨基酸及核酸的合成，如缺乏时，使细胞发育不良，易使白斑癌变。
2.机体内在因素机体的内在因素如遗传素质、免疫、代谢及其他功能异常变化均可影响白斑的发生和发展。临床所见有些患者并无外在的刺激因素，但仍可发生白斑。这些患者发生白斑则完全是内在因素的作用。近来国内外均有报道采用免疫组化、放射免疫等方法检测口腔白斑及白斑癌变病例的抑癌基因、原癌基因、免疫抑制因子、PGE2和对机体细胞的增殖与分化有重要调控作用的环核苷酸含量，以及有调节细胞运动和细胞分裂作用的细胞角蛋白的表达等均见异常，说明机体内在因素在白斑的发生和发展中有重要的作用。
临床表现
1.临床表现口腔白斑临床表现的一般特点是在口腔黏膜上发生白色斑块，质地紧密，界限清楚，并稍高于黏膜表面。黏膜弹性及张力降低。发病部位以颊黏膜最多见，唇、舌亦较多，牙龈、上腭及口底亦可发生，但较上述部位少见。
病变的范围可以小而局限，也可以是大面积而广泛分布。颜色可以为乳白色、灰白色或微黄的白色。病变表面可为粗糙不平的皱折状，或表面有颗粒增生，或呈疣状突起，或发生糜烂。
一般无明显的自觉症状。有些人有不适感，舔时发涩。白斑表面发生糜烂或溃疡，则会感到疼痛。
2.临床分型由于白斑的临床表现变化较大，且各种不同的表现其预后也不尽相同，为了准确诊断，选择最适当的治疗方法和观察预后，应将白斑再做细致的分类或分型。参考WHO和我国两病协作组会议的分型标准，我们采用的临床分型及各型特点如下：
(1)均质型(homogeneoustype)：病损特点表现为白色斑块，微高出黏膜面。表面略粗糙，呈皱纸状。有时出现细小裂纹。整个病变均匀一致。一般无自觉症状，或有发涩不适感(图1～28)。
(2)非均质型(non-homogeneoustype)：根据病变表面的特点，非均质型白斑又可分为以下3型：①疣状型(verrucoustype)：病损表现为白色斑块，厚而高起，表面呈刺状或锐结突起。质较硬，有粗糙感(图29～43)；②颗粒型(granulartype)：病损特点为，在发红的黏膜面上有细小颗粒样白色角化病变，高出黏膜表面，使黏膜表面不平，似绒膜状，多有刺激痛(图44～52)；③溃疡型(ulceroustype)：病损特点为，在白色斑块基础上有糜烂或溃疡形成，常有明显的疼痛(图53～57)。
、
以上各型中均质型患病率较高，非均质型患病率较低，但均质型可以发展演变成非均质型。
实验室检查
白斑的一般病理变化是上皮过度角化或过度不全角化，有时为上述两种角化同时出现的混合角化。粒层明显，棘层增厚，上皮钉突较大。结缔组织中有多少不等的慢性炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞及浆细胞等。疣状型白斑时，上皮呈尖锐的疣刺状突起，表面常为不全角化，而溃疡型白斑则上皮有破溃。结缔组织内炎症较明显。
但根据上皮增生和紊乱的情况，可以将白斑的病理变化分为上皮单纯性增生和上皮异常增生两种情况。上皮单纯增生时，没有异常的上皮细胞。一般均质型白斑多为此种变化。上皮异常增生时，见上皮细胞极向改变，排列紊乱，基底层增生，上皮钉突呈滴状。细胞异形性，核分裂增加，核与质比例增加，核浓染，核仁增大。
诊断
1.口腔黏膜任何部位均可出现白色斑块，但以颊黏膜最多见，其次为舌及牙龈，上腭及口底亦可发生，但较少见。
2.白色斑块界限清楚，大小不一，不能擦掉。表面可呈皱纸状，少数呈颗粒状增生或疣刺状突起。有些有白色斑块，表面发生糜烂或溃疡。
3.一般自觉症状不明显。舔时有发涩不适感。若白斑表面形成糜烂或溃疡，则有疼痛。
4.发病以中年以上多见，男性多于女性。
5.组织病理变化表现为上皮增生，表层呈过度正角化或过度不全角化。结缔组织中有慢性炎症细胞浸润。如出现上皮异常增生，则预示癌变危险性大。
陈谦明等1998年报告了口腔白斑的新概念，根据1996年正式公布的在瑞典Uppsala讨论的口腔白斑的问题，白斑病的诊断分为暂时性(provisional)和肯定(definitive)诊断两个阶段。诊断过程如图58所示。
损害的大小(L)、损害的部位(S)、临床类型(C)病理学特点(P)等方面对口腔白斑病按LSCP分期体系：
暂时性(或称临床)诊断
符号1：L：白斑损害的范围(lesionsize)
L0：无损害
L1：损害≤2cm
L2：损害2～4cm
L3：损害大于或等于4cm
LX：损害大小不确定
符号2：S：白斑的位置(siteofLesion)
S1：除舌腹口底以外的其他口腔黏膜
S2：口底或/和舌腹区
SX：部位不确定
符号3：C：临床方面(clinicalaspects)
C1：均质型
C2：非均质型
CX：损害类型不确定
肯定(组织病理学)诊断
符号4：P：组织病理学特点(histopathologicalaspects)
P1：无异常增生
P2：轻度异常增生
P3：中度异常增生
P4：重度异常增生
PX：特点不确定
已行组织病理学检查的白斑病可以分为4期：
1期：任何L，S1，C1，P1或P2
2期：任何L，S1，C2，P1或P2
任何L，S2，C1，P1或P2
3期：任何L，S2，C2，P1或P2
4期：任何L，任何S，任何C，P3或P4
陈谦明撰文最后提出如果第4期白斑，应该积极采取措施治疗，而第1、2、3期白斑，损害部位是选择治疗方案的决定因素，如果出现在高危区(S2)，无论异常增生的轻重，都应积极进行治疗。
鉴别诊断
1.毛状白斑(hairyleukoplakia)毛状白斑是艾滋病病人(HIV感染者)口腔中常见病变之一。病变多见于舌两侧缘及口角部位。病变亦可发展至舌腹及舌背部，但颊部少见。病变表现为白色或灰白色，高于黏膜面，成皱折状的斑片。类似疣状白斑，但不是真正的白斑，而是由EB病毒引起的过度角化病变，非癌前白斑的白色角化斑，应将二者加以区别。
2.白色水肿(leukoedema)白色水肿多见于颊黏膜，表现为黏膜增厚发白，但很柔软，弹性正常。用口镜钝缘扩展病变处，白色可以减轻或消失。吸烟者往往开始有白色水肿，久之可以形成白色角化斑。组织病理变化为上皮增厚，上皮细胞内水肿，出现空泡细胞。表层往往无角化或为不全角化。结缔组织内一般炎症不明显。
3.白色角化症(leukokeratosis)白色角化症是由于黏膜长期受明显的机械或化学因素刺激而引起的白色角化斑块，如口腔内的残根、残冠、不良修复体或吸烟产生的烟碱等均为常见的刺激因素。白色角化症的白色斑块一般呈淡白色，但当角质层较厚时，则呈乳白色。斑块表面较平滑，基底柔软，黏膜弹性及张力无明显变化。一般情况下长期处于稳定状态。如除去上述刺激因素后，病损会逐渐变轻，最后完全消退。组织病理变化主要表现为上皮表层过角化及棘层增厚，无上皮异常增生，固有层有少量炎症细胞浸润。这种病变和白斑不同，基本上是良性病变。
4.白皱褶病(whitefoldeddisease)又称白色海绵状斑痣(whitespongenevus)，为一种遗传性家族性疾病，有时可见父子两人同时患病。病损表现为黏膜增厚发白，但较柔软，有轻微的皱褶，不像白斑发硬、粗糙。病变以颊黏膜最常见，面积较大，口腔黏膜其他部位亦可发生同样病变。病理变化为上皮增厚，上皮细胞内水肿，少量炎症细胞浸润，为一种退行性变。本病不是癌前病变，未见恶变的报道。
5.迷脂腺症(ectopicsebaceousglands)迷脂腺症又称福代斯病(Fordyce’sdisease)，为口腔黏膜内异位皮脂腺的发育。临床表现为黏膜上出现高于黏膜面的黄白色小斑点或小颗粒，可丛集成斑块样，以两颊及唇黏膜多见，舌、龈、腭等黏膜偶尔可见。男性较女性多见。组织学上与正常皮脂腺相同。本病对健康无害，不需处理。
6.白色念珠菌病(candidiasis)口腔急性或亚急性白色念珠菌病时病变表现为白色绒膜，不是过度角化病变，可以剥离而留下出血面，多见于婴幼儿和长期患病体弱者。慢性增殖型白色念珠菌病时，因真菌能穿破上皮细胞的胞膜进入细胞内寄生，进而引起上皮细胞增生，形成白斑样的病损，称为念珠菌性白斑。活检标本用过碘酸雪夫(PAS)法染色，可在上皮内发现白色念珠菌菌丝和上皮浅层有微小脓肿。病损部位取材涂片检查亦可发现菌丝。
7.扁平苔藓(lichenplanus)扁平苔藓临床特征为黏膜上出现白色丘疹及白色条纹，仅舌背病变可呈白色斑块，但同时伴有白色条纹，有时有舌乳头萎缩。病变基底黏膜多数表现发红，可能为上皮萎缩或血管充血引起。病变可发生糜烂，且反复发生。病变部位也可变换。部分病人可伴有皮肤病损。典型的皮肤损害为多角形丘疹，自觉症状主要为瘙痒。病理改变特点为上皮基底层有液化变性。固有层有许多淋巴细胞浸润，形成致密的淋巴细胞浸润带，而白斑病变无此特点。
8.黏膜下纤维性变(submucousfibrosis)黏膜下纤维性变为一种原因不明的慢性进行性疾病，也有认为发病可能为咀嚼槟榔或其他香料而引起。在印度和东南亚地区多见。近来，我国湖南省发现有本的报道。病损表现为黏膜呈淡白色，似云雾状，并可能触及黏膜下纤维条索，以颊部多见。舌背也可见黏膜发白，舌乳头萎缩。上腭可呈灰白色，腭垂缩小。后期，舌运动及张口受限，吞咽困难。自觉症状有烧灼感、口干及刺激痛。
病理变化为上皮增生或萎缩，有时增生及萎缩同时存在。上皮下可见纤维变性。胶原纤维呈束状或片状增生，并有玻璃样变性。有慢性炎症细胞浸润，血管狭窄或闭塞。一些学者认为，本病可出现上皮异常增生，并有癌变的报道，故属于。
治疗
1.手术治疗外科手术切除白斑病变是一种不可缺少的治疗方法。对于有上皮异常增生及癌变危险区的白斑最好手术切除。对于病损范围小而局限的均质型白斑，手术治疗也是一种适应证。对于病损面积较大者可以分次切除，或结合激光照射进行治疗。
2.物理治疗
(1)激光治疗：根据病变情况可选用CO2激光器或脉冲Nd：YAG激光器治疗白斑。当病变面积较小且位于口腔前部时，可选用CO2激光直接照射，使病变热凝，直至病变组织颜色变白时即可停止。用激光照射可以将病变除去。
(2)微波治疗：采用微波治疗白斑是通过其热效应使病变组织凝固、变性，最后坏死脱落，从而达到清除病变的目的。病变去除后创面下常形成瘢痕，有利于愈合。
(3)特定波段光治疗：用KS-A型特定波段光治疗仪进行治疗。利用0.4～1.1μm特定波段光的光热复合作用照射后，可使白斑病变变性凝固，最后脱落而被去除。白斑病变经照射后创面易愈合，病人无明显疼痛。
(4)冷冻治疗：用液氮冷冻治疗白斑是通过低温使病变组织变性坏死，最后脱落而被去除。但在创面愈合前有较明显的不适症状，故现在应用此法已较少。
3.药物治疗
(1)维A酸：维A酸是合成维生素A的中间产物，它能抑制角质细胞的分化与增殖，并有一定免疫调节作用。用药后可使上皮的角质形成受到抑制，从而防止上皮表层的过度角化。有些研究用DMBA诱发的有上皮异常增生的白斑实验动物做试验。于病损局部涂抹0.5%维A酸软膏后与对照组比较，发现病变发展为癌的时间延长，且癌组织的体积和数目亦明显减少，还有些未发展成癌，但病变的好转率与对照组比较却无明显差别。由此说明，维A酸对病变的癌变有一定阻断作用，但并不能使病变逆转为正常组织。临床上使用0.3%维A酸软膏1周至数周，即见白斑病变逐渐消退，但是停药后有些病例复发，复发后再用维A酸仍能收效。
(2)维生素A及维生素E：维生素A能维持上皮组织结构的完整及健全，缺乏时可使上皮增生及角化。有人认为维生素A对预防上皮癌变有一定意义。维生素E对机体代谢有良好作用。它具有强大的抗氧化作用，可以防止维生素A的氧化，有利于吸收，故二者有协同作用。可给患者口服维生素A，每次2.5万U，3次/d。维生素E每次50mg，3次/d。
(3)蜂胶：蜂胶具有消炎、止痛和软化角质的作用，具有安全无毒的优点。可制成50%蜂胶药膜，于病变局部贴敷有一定效果，可使白斑减轻及消退，但对过敏体质患者，在应用前要先做皮肤贴敷试验。
4.念珠菌性白斑的治疗对于念珠菌性白斑的治疗最好是手术切除。因为白色念珠菌可以使上皮增生，甚至出现异常增生，癌变倾向性较大。还需注意在手术前后均应同时给予抗真菌及提高免疫抗病能力的治疗。
5.中医中药治疗
(1)中医辩证认为，白斑发病可因气滞血瘀、痰温凝聚或正气虚弱而引起，故可分别采用理气、活血化瘀、健脾化湿及补益气血的冶则及药物。
(2)周曾同等(2000)报道，根据动物实验研究，发现中药绞股蓝和灯盏细辛均有防止白斑癌变的作用，观察到绞股蓝具有多种生物活性。在白斑癌变过程中，它具有抗原癌基因(Haras基因)突变作用，使其不致活化为癌基因，因而可防止白斑癌变。
灯盏细辛具有散寒解表、活血化瘀、祛风除湿功效，有扩张血管、改善循环的作用。它可能通过保持血管肌上皮细胞正常生理功能和血管基底膜完整性发挥抗癌变功效。据实验发现，用药后白斑癌变率较对照组降低，对防止白斑癌变的临床用药有指导意义。
预防
防治原则：
1.应除去口腔内一切机械刺激因素及金属修复体，吸烟者要求忌烟。
2.多数均质型白斑虽无上皮异常增生，亦应警惕恶变。临床上有可疑癌变表现时，应及时取活检以了解病理变化，采取相应治疗措施。
3.如病变有轻度异常增生，亦不宜保守治疗。应做手术切除或激光照射、微波治疗、冷冻治疗等除去病变。病变消除后仍需追踪观察。
4.对中度及重度异常增生的白斑和危险部位的白斑应及时手术切除，术后定期复查。如按LSCP分级法划分的4级白斑应2～3个月复查1次。
5.对病损已治愈的白斑患者仍需追踪观察，因为有些病例可能复发。可根据情况开始每2～3个月复查1次，以后可6个月1次。如3年以上未复发者，可暂不做追踪观察。但有些患者经常反复出现白斑病损时，需长期随访。
需做检查
组织病理学检查、脱落细胞学检查、甲苯胺蓝检查
常见药物
维生素A酸、维生素E、维甲酸、β-胡萝卜素、博来霉素、养阴生肌散、西瓜霜、冰硼散
治疗方法
药物治疗、手术治疗、激光治疗、微波治疗、冷冻疗法
温馨提示
1.口腔白斑要注意口腔清洁卫生，软毛刷刷牙
2.口腔白斑注意饮食清淡易消化富有营养，流质
3.积极治疗口腔黏膜及牙齿的原发病
