急性早幼粒细胞白血病
概述
急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。APL除具有一般的AML的临床表现外，还具有下列特征：①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；②常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现DIC；③90%的患者出现特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变；④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时，约有10%～20%患者死于时期出血；⑤维Ａ酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；⑥持续缓解时间较长。以往APL的治疗效果很差，预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。
病因
原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。
发病机制
APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t(15；17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PMLoncogenicdomain)的结构(又称核小体，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑点状，数目15～20个。PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t(15；17)(q22；q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟；②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少；③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR＝核受体共抑制物，HDAC＝组蛋白去乙酰化酶)结合。在生理剂量的维A酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RARα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。
1%～2%的APL有变异型t(11；17)(q23；q21)，使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白，提示t(11；17)(q23；q21)APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用。t(11；17)(q23；q21)APL对ATRA不敏感。更少见的变异性染色体易位有t(5；17)(q35；q21)导致NPM(nucleophosmin)与RARα基因融合；t(11；17)(q13；q21)产生NuMA-RARα融合基因；dup(17)(q21.3-q23)产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。
APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G(humancathepsinG)微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL；NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。
临床表现
急性早幼粒细胞白血病的临床表现正常骨髓造血功能衰竭相关的表现，如贫血、出血、感染；白血病细胞的浸润有关的表现，如肝脾和淋巴结肿大、骨痛等。除了这些白血病具有的一般白血病表现外，出血倾向是其主要的临床特点，有10%～20%的患者死于早期出血，弥漫性血管内凝血(DIC)的发生率高，大约60%的患者发生DIC。
并发症
1.感染是最常见的并发症包括细菌、病毒、真菌感染。主要表现为发热，感染的部位常见于口腔、肺部、皮肤，严重者可出现败血症、感染中毒性休克。
2.DIC是APL最重要的并发症发生率高，大约60%的患者发生。近年随着应用甲酸和砷剂，DIC的发生已明显减低。
3.在应用维A酸治疗过程中会合并高白细胞症，维A酸综合征，可同时给予羟基脲，小剂量Ara-C或减量的AA、DA方案治疗。
实验室检查
1.外周血典型的血象显示贫血,白细胞数量的变化,并可见幼稚细胞,血小板减少。
2.骨髓像以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主＞30%，多数＞50%,且细胞形态较一致,原始细胞以下各阶段细胞较少,细胞核形态多不规则，有内外浆,外浆中无颗粒,内浆中有大小不均的颗粒。根据颗粒的大小可分为：
M3a(粗颗粒型)：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。
M3b(细颗粒型)：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小,而密集分布。
3.细胞免疫学检查蛋白标CD33,13(HLA-Dr阴性)。
4.细胞遗传学检查染色体异常,t(15；17)(q22；q21)。
5.出凝血时间、3P试验、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量及活性、ATPP(活化部分凝血活酶时间)、PT(凝血酶原时间)。
6.生化及电解质检查、肝肾功检查。
其他辅助检查
根据病情、临床表现、症状、体征，选择X线、CT、MRI、B超、心电图等检查。
诊断
根据FAB的形态学诊断标准确立诊断。按FAB分型急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)又称AML-M3型。其典型特征有：①骨髓形态为胞质含粗大颗粒和Auer小体(也有微颗粒变异型)的异常早幼粒细胞增生；②临床常有严重出血，且易合并DIC和纤维蛋白溶解；③90%的患者显示特异性染色体异位t(15；17)；④化疗敏感(化疗耐药发生率＜5%)，缓解生存期长，但早期死亡率高。
鉴别诊断
主要与其他类型的白血病鉴别。其鉴别要点根据细胞形态学、细胞免疫学检查、细胞遗传学检查，一般不难鉴别。
治疗
1.APL是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血(DIC)的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于APL有其独特的染色体异常，即t(15；17),产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对APL的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，APL对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸(ATRA)和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观。在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染、输血小板、输血等。
(1)诱导分化治疗：在维A酸(ATRA)临床应用之前，体外实验证实维A酸(ATRA)能诱导白血病细胞株(如HL-60细胞)和APL原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL，并获得了成功，目前维A酸(ATRA)诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。
①维A酸(ATRA)的用法和疗效：
A.一般剂量：维A酸(ATRA)治疗APL的一般剂量为45mg/(m2·d)，分次口服，疗程30～45天。对初治APL患者，维A酸(ATRA)的CR率可达90%左右(表1)。
B.小剂量：小剂量维A酸(ATRA)15～25mg/(m2·d)，分次口服，治疗APL以减轻维Ａ酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸(ATRA)毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2维A酸(ATRA)治疗APL，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维Ａ酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。
②诱导期治疗方法的改进：一般主张在维A酸(ATRA)治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。国内孟氏报道，服用维A酸(ATRA)15天后改用化疗治疗APL是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发APL的研究显示，先维A酸(ATRA后化疗和维A酸(ATRA)＋化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸(ATRA)＋化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸(ATRA)后化疗组。表明维A酸(ATRA)与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸(ATRA)的补充作用，并降低复发率。意大利协作组用
预后
以往APL的治疗效果差，病情凶险，随着对APL的细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法的改进，使治疗结果和预后有了很大的改善，早期死亡率明显下降，持续缓解时间延长，是目前白血病治疗效果最好的一种类型。
需做检查
血常规、骨髓显像、细胞免疫检查、凝血时间、血浆鱼精蛋白副凝试验（3p试验）、纤维蛋白原（Fg,FIB）、纤溶酶原、纤溶酶原活性(PLG,A)、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血液生化六项检查、血液电解质检查
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（50000-100000元）
哪些症状
四肢无力、
脾肿大、
贫血、
肝肿大、
腋下淋巴肿大、
淋巴结肿大、
白细胞增多、
四肢俱软、
