继发性白血病
概述
继发性白血病(secondaryleukemia)是一种可辨认的急性白血病亚型，继发于化疗、放疗或有肯定的环境或职业接触史的急性白血病。继发性白血病的特点：①因原发病(如淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌等)接受化疗或放疗数年后出现骨髓增生异常综合征；②白血病前期细胞或白血病细胞出现特殊的染色体异常；③发展为白血病后生存期短，治疗效果差。由于这类疾病的发生多有明确的抗肿瘤药物使用(如烷化剂等)和放疗史，因此又称为治疗相关骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(t-MDS/AML)。大多数继发性白血病都有MDS过程，实际上继发性MDS(secondary-MDS，S-MDS)和继发性白血病是同一疾病的不同阶段，划分的界限是骨髓中原始粒细胞＋早幼粒细胞＜30%者称为MDS，≥30%则为继发性白血病。
病因
越来越多的研究证明，继发性白血病的发生与原发病治疗方案、原发病的类型、疾病的持续时间密切相关。继发性急性髓系白血病(secondaryacutemyelocyticleukemia,SAML)发生的危险性取决于治疗方案：①化疗(伴或不伴放疗)危险性高，单独放疗危险性最低；②全身照射比大剂量局部照射的危险性高；③患者或实验动物接受治疗的强度与白血病发生的危险度之间存在正相关。继发性白血病发生的危险程度与原发病类型的关系尚无法估计，有报道主要原发病类型为：①血液病：包括霍奇金病(HD)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干细胞移植后；②非血液病：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌等。继发性白血病病因与以下因素有关。
1.电离辐射电离辐射(ionizingradiation)有明确增加人类及实验动物发生AML的危险性。广岛核爆炸产生的400cGy以下的核辐射导致白血病发生率大约为2例/(106人·年·kg)，而接受300～1500cGy脊髓照射的强直性脊柱炎患者白血病发生率与之相同；从事临床放射职业人员和接受放射治疗患者的流行病调查以及小剂量慢性照射在实验动物可致白血病的结果表明，放疗与继发性白血病发生关系直接而密切。最近，关于霍奇金病的研究表明，接受单纯放疗的患者比接受单纯化疗的继发性白血病发生率低；大剂量局部放疗比全身放疗所致继发性白血病发生率低得多；大剂量放疗比小剂量多次放疗致继发性白血病发生率低，后者已被小剂量慢性照射实验动物致继发性白血病的实验结果所证实，大剂量照射对骨髓细胞有致死作用，而小剂量照射更易导致非致死性骨髓损伤及突变发生。
2.化疗药物
(1)烷化剂：包括氮芥(nitrogenmus-tards)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺、美法仑（马法兰）、白消安、丙卡巴肼(甲基苄肼)、亚硝脲类烷化剂如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNu)等。烷化剂是最强的致白血病药物，其致白血病发生的机制是以不同方式作用于DNA导致DNA复制停止、基因突变、染色体丢失，同时，导致部分细胞死亡。85%的继发性白血病患者曾接受烷化剂的治疗，各种烷化剂引起继发性白血病的发生率各异，其中，65%的继发性白血病患者接受过环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥的治疗。研究表明美法仑致白血病作用可能比环磷酰胺强，这说明烷化剂之间致突变作用存在差异。
(2)拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：
发病机制
继发性白血病的发病机制尚未阐明，许多研究证明多重作用导致继发性白血病的发生和发展。
1.DNA序列及DNA调控异常所有烷化剂和电离辐射是强致突变剂，它们的致突变作用可能与其致癌性及细胞毒作用有关。研究证明：继发性白血病累及许多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病发生的重要机制。由于DNA的遗传信息改变导致白血病发生的危险性增加，它们可引起许多类型的染色体异常，包括染色体断裂、复杂重排、染色体部分或全部丢失。由于化学致癌剂和放射线的作用，使位于染色体可遗传变异区的癌基因表达增加，通过DNA点突变和DNA修饰或通过染色体的重排，从而改变细胞癌基因调控，使造血干细胞染色体断裂或重排，产生异常的功能蛋白质，如ras，myc和c-fms等。许多t-MDS/AML患者存在不平衡染色体改变可使染色体部分或全部丢失，事实证明，在丢失区可能存在某种抑癌基因。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的t-MDS/AML中常累及21号染色体转录因子CBFα2(AMlL-1)，此处最易出现易位，并累及8、12、3号染色体。MLL(myeloid-lymphoidleukemia)基因是调节果蝇trithorax基因，与人类同源的基因，MLL基因在控制早期造血干细胞分化上起着重要作用。业已证实，累及11q23染色体易位有20余种，如VP16诱导带有MLL基因的t(9；11)易位，产生的新的融合基因直接引起明显的生长失控和白血病发生。具体比较见表1。
2.遗传易感性通过对高发白血病倾向的遗传性疾病研究发现，这类患者对于紫外线和化学致癌剂(如烷化剂)的致突变作用十分敏感，这是由于其DNA修复功能缺陷，如Fanconi贫血，Bloom综合征及Kostmann粒细胞缺乏症。这类疾病易发生白血病的可能原因是存在某个与白血病遗传易感性有关基因杂合子。如Li-Fraumeni综合征患者带有p53肿瘤抑癌基因胚胎突变的杂合子，这些患者的白血病发生率增加。
临床表现
起病较慢，有明显的原发病病史和化学药物使用和(或)放疗史，年龄和性别同原发病，大多数患者在诊断时表现为不同程度的骨髓衰竭。
1.一般特点约70%继发于使用烷化剂或放疗后，患者有白血病前期的表现，典型的白血病前期阶段持续约11.2个月。患者有乏力、疲倦等贫血相关症状，可伴有皮肤淤点、淤斑、鼻出血等出血症状，可有发热但无明显感染征象；鬼臼毒素类(VP16或VM26)或其他的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致的继发性白血病，常无白血病前期阶段表现。
2.骨髓衰竭患者由白血病前期进入急性白血病期，常呈现典型的骨髓衰竭表现。临床表现为病情明显加重且进展迅速，治疗效果差，如不积极治疗，患者可短期死亡。由于严重的骨髓衰竭，出现贫血、出血以及发热感染等症状，表现乏力、头晕、心慌、呼吸困难；皮肤淤点、淤斑、牙龈出血、口腔血泡、鼻出血，血尿、便血少见，严重者可因颅内出血迅速死亡；感染常见，可有低热或高热，部分患者可有明确的局部感染病灶，还有部分患者无明显感染部位，感染严重者，可出现感染性休克、败血症、脓毒血症等表现，是继发性白血病的常见死亡原因。仅5%患者有肝、脾、淋巴结肿大。
并发症
1.感染、发热主要见于肺部感染，败血症、感染中毒性休克。
2.出血皮肤黏膜出血、脑出血。
实验室检查
1.血象
(1)白血病前期：此期的突出表现为三系无效造血，全血细胞减少。大多数患者表现红细胞生成减少，血红蛋白(Hb)和红细胞(RBC)计数下降，MCV增加，网织红细胞计数降低，外周血出现椭圆形巨红细胞和有核红细胞，此为继发性白血病最早的血液学变化。MCV增高与霍奇金病(HD)高危发生继发性白血病相关，MCV增高组比对照组发生继发性白血病早3～4年。75%患者有轻度的中性粒细胞减少，可有胞质颗粒减少和假Pelger-Hǔet异常，可有单核细胞增多，嗜碱粒细胞增多。60%患者有血小板减少，可见无颗粒血小板、巨大血小板。
(2)急性白血病期：血红蛋白、红细胞、网织红细胞下降，白细胞数可增高、正常或降低，可见中性粒细胞减少，外周血可见原始粒细胞、幼稚粒细胞或原始单核细胞、幼稚单核细胞，血小板减少明显及血小板危象。
2.骨髓象
(1)白血病前期：该期的骨髓形态学的特征之一是三系细胞异常增生，以红系增生更为明显。其次，难以用FAB分型来诊断t-MDS，若以FAB分型对t-MDS进行标准分型，诊断为RAEB的患者明显高于原发性MDS。1/3～1/2的患者骨髓增生明显或极度活跃，1/3的患者为增生减低，少数患者的骨髓增生程度正常；红系异常增生包括红细胞巨幼样变，环形铁粒幼细胞数量增加，偶可见环形铁粒幼细胞为主，原始红细胞数量增加，出现核出芽、核碎裂和双核红细胞，胞质染色不均匀，多嗜性或点彩红细胞、豪-周小体易见；粒细胞系可见胞质颗粒增多、过少或无，核分叶过少或过多或不分叶出现Pelger-Hǔet样异常，幼稚粒细胞比例增加；巨核细胞系可见小巨核细胞，巨核细胞颗粒减少，幼稚巨核细胞数量可增加。在此期可出现不同程度的骨髓纤维化。
(2)急性白血病期：骨髓增生程度同t-MDS，三系细胞出现明显的病态造血，原始细胞增多≥30%，Auer小体很少见，原始粒细胞增多，为M1、M2，常由烷化剂所致；原始单核细胞增多，为M4、M5，常由拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致，前者发生率多于后者。t-AML常很难利用FAB分型标准分型，常有两种或两种以上的形态学改变。t-ALL、t-CML、t-APL骨髓象同原发性白血病改变。
3.细胞化学
(1)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)NAP阳性率减低，积分降低。
(2)过氧化物酶(POX)t-AML患者该酶阳性率减低，继发性白血病为10%，原发白血病可达100%。
(3)氯醋酸AS-D萘酚酯酶20%t-AML的患者该酶阳性，阳性率低于原发性AML，后者达47%。
4.染色体检查通过染色体G带染色及姐妹染色体交换等技术可检测到。76%～90%继发性白血病患者原始细胞存在克隆性染色体异常，而原发性AML仅有48%～66%，原发性MDS为38%～60%。继发性白血病的复合染色体异常为75%，高于原发性AML(45%)和MDS(25%)。49%的继发性白血病患者有异常核型(AA)，36%的患者为正常核型与异常核型嵌合体(AN)，15%的患者为正常核型(NN)。在染色体数目异常中，常为亚二倍体染色体，超二倍体少见，而原发性AML多为二倍体或超二倍体，烷化剂使用后的继发性白血病多出现复合染色体异常，最常见为-5/5q-，-7／7q-，继发于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的继发性白血病最易累及11q23或2lq22，致染色体易位。继发性白血病的细胞遗传学异常见表2。
5.分子生物学检查染色体易位实质是形成特定的融合基因，多累及核结合因子(CBF)、HOX家族成员、ETS家族成员和其他转录调节因子，其结果出现新转录因子或转录因子受体，导致异常的分化、增殖和凋亡。t-MDS/AML染色体易位见表3。
6.原始细胞的体外培养继发性白血病患者的原始细胞培养示CFU-GM集落生成减少或不生成，而集簇数目增多，与原发性白血病患者相似，认为白血病前期的髓系集落形成率降低具有诊断和预后意义，但对临床治疗价值有限。
其他辅助检查
继发性白血病可出现出血、感染、肝脾肿大等。应选择性的做X线、CT、B超，心电图、血生化、血培养、痰培养等检查。
诊断
根据原发病、用药史、放射史、职业接触史、临床表现、血象及骨髓象特点，诊断一般不难。
鉴别诊断
在诊断继发性白血病时，还应与以下疾病相鉴别。
1.原发性急性白血病起病急，通常无明显的白血病前期表现，贫血、感染、出血及组织器官浸润，染色体异常少见，初治化疗敏感，缓解率高，鉴别要点见表4。
2.原发性MDS原发性MDS通常无原发病及用药史和放疗史，继发性MDS三系增生明显异常，以RAEB多见，治疗效果差。
3.巨幼细胞性贫血有时与继发性MDS相混淆，但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞的PAS染色呈阴性，无继发性致白血病因素存在。
预后
t-MDS预后并不比t-AML好，因为50%以上t-MDS很快转变为t-AML，因此，继发性白血病预后极差，自然病程3～6个月。经现代治疗，疾病可部分缓解，但缓解持续时间短，无病生存亦短。预后因素有：①年龄：年龄越大越差。②亚型：M3及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起的M4、M5预后好。③染色体核型：t(8；21)或inv(16)染色体好，而－5、－7或5q-、7q-者差。④原发疾病：继发于儿童ALL的预后相对较好，而继发于MDS则预后差。
预防
强烈化疗和放疗延长了ALL、淋巴瘤、骨髓瘤、睾丸癌、卵巢癌的生存期，辅助化疗经常用于近期诊断的仅有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者和其他对化疗敏感的肿瘤患者的术前和术后治疗。在这些患者中，大剂量化疗或放疗后给予造血干细胞支持治疗的应用越来越多，治疗后生存期延长，因而，继发性白血病的发生率可能会相应地增加。这些治疗虽然明显改善了肿瘤患者的生存率和生活质量，但对继发性白血病发生的危险性估计应成为制定总体治疗方案的一部分，对有致白血病作用的治疗方案应予充分的考虑。当治疗某一疾病时，若疗效相当，致白血病弱的药物应取代烷化剂；当患者原发病复发的风险较低时，辅助性化疗的选择应慎重，尽量不用烷化剂类药物。有几种在儿童期已出现基因突变易于发展为继发性白血病的疾病，如唐氏综合征、先天性免疫缺陷综合征、范科尼贫血和神经纤维母细胞瘤，烷化剂、亚硝脲类烷化剂、鬼臼毒素类药物不能应用，应选用抗代谢药物。烷化剂在真性红细胞增多症的使用应慎重，最好应用羟基脲。治疗HD时，ABVD更优于MOPP，环磷酰胺比其他烷化剂有更小的致白血病性。
所有的烷化剂和鬼臼毒素类药物对非恶性疾病的应用应极为慎重。
需做检查
酶学检查、酸化甘油溶血试验、血栓与止血检测、染色体、胶体铁染色、氧化醋酸AS-D萘酚酯酶染色
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（50000-100000元）
哪些症状
腋下淋巴肿大、
非感染性发热、
容易发生青肿、
疲劳、
贫血、
血尿、
发热伴出血、
反复出血、
败血症的征象、
菌血症、
毒血症、
引发疾病
肺部感染、败血症、感染中毒性休克、皮肤黏膜出血、脑出血
