阿尔茨海默病性痴呆
概述
阿尔茨海默病性痴呆(dementiainAlzheimer’sdisease)是一种起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
过去将65岁以前发病者，称早老性痴呆(preseniledementia)；65岁以后发病者称老年性痴呆(seniledementia)。前者主要包括Alzheimer病和Pick病，后者则为老年性痴呆Alzheimer型。近代各国学者均倾向于将老年前期和老年期发病的Alzheimer性痴呆合并为一个疾病单元称为Alzheimer病的老年型(seniletype)和老年前期型(preseniletype)。据美国资料显示，AD在老年前期和老年期痴呆中较多见，约占总痴呆例数的55%，是老年人死因的第4位主要因素。
本病病理改变主要特征为大脑皮质萎缩、神经原纤维化和脑神经细胞变性及老年斑。是老年期较常见的疾病，关于老年期的界定，西方国家均以65岁为老年期开始的年龄，而中国及其他亚洲国家则以60岁为界。当前，由于人均寿命延长，老年人口迅速增长，AD患病人数必然相应增加。据国外报告在65岁以上人群中其患病率约5%，而80岁以上的人群中则可高达20%。AD已成为老龄化社会常见的老年病，成为许多发达国家和发展中国家主要保健和社会问题，自然就成为老年病学及老年保健的一个重要课题。因此，AD在老年医学和老年精神病学中的地位日益受到重视。1974年和1977年美国国立老年研究所和英国医学研究院，先后把AD列为老年医学重点研究项目，投以大量人力、物力，并取得了显著进展。尽管AD的病因和发病机制还不大明确。但近10年来，该病的病因和发病机制研究，特别是在神经病理、生物化学和分子遗传学等方面的研究取得了长足的进展。
病因
从现有的流行病学资料来看，AD可能是一组异质性疾病，在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。虽然AD神经病理学，特别是分子生物学研究有了很大进展，为AD病理生理和病因学研究奠定了基础，但仍处于探索阶段，AD的病因尚远未阐明。流行病学研究分析AD的危险因素，为寻找病因提供了线索，但危险因素并非病因。从目前研究来看，AD的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。都是同一个问题不同侧面的探讨，可能都是正确的，并不互相排斥。从目前研究来看，AD可能存在不同原因，下列因素与本病发病有关：
1.家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，本病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚，目前还没有基于普通人群的孪生子研究报道。少数老年单卵孪生子(MT)研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象，AD与一级亲属阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料，8篇病例对照研究，AD与一级亲属痴呆史关联显著，另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示，如果至少有一位一级亲属患痴呆的话，则痴呆的患病危险增加3倍以上。对载脂蛋白E(ApoE)基因型在人群中分布频率的研究，进一步支持遗传因素对AD的发病作用。已经证明ApoE等位基因ε4是AD的重要危险因素。ApoEε4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。ApoEε4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右，而在正常对照人群中约为16%，带一个ε4等位基因患AD的危险是普通人群的2～3倍，而携2个ε4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚ApoEε4等位基因并不是AD发病的必备因素，它对AD发病的预测作用还有待前瞻性研究来证实。该作者分析可能与收集的病例都是晚发AD之故，提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重，家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见，遗传因素并不是AD发病的惟一因素。
2.一些躯体疾病如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫、偏头痛等，曾被作为AD的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患AD的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重头痛史与AD无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。比较早年中枢神经系统感染史，例如脑炎、脑膜炎、疱疹病毒感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；在实验室，铝可导致神经生化改变；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道，铝是AD的患病危险因素，但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等(1990)报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。但铝虽然是一种神经毒性物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素，相反对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短，未到老年即夭折之故。
3.教育水平低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9%，学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇流行病学调查也有类似发现。但一篇日本病例对照研究，未发现教育水平与痴呆和(或)痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释，有些学者认为这是因系统误差造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法，对筛查阳性的患者再进行诊断性检查，这样文盲或文化程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低，容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆，使得患病率增高，而事实上这些人可能根本就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身生物学特征所决定，而并非教育问题，而且教育与社会经济状况有关，进一步使这个问题复杂化了。然而，张明园等(1990)在筛查时根据筛查对象的文化程度不同，采用不同的筛查分界值，避免了这种系统误差，结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质突触的发育，使突触数量增加和“脑贮备”(brainreserve)增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些认知功能，他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与
发病机制
1.遗传因素DS有AD类似病理改变，DS如活到成人发生AD几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对AD遗传学研究极大兴趣。但AD遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患AD危险率比一般人群约高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)复习了AD家系研究资料，发现家庭成员患AD的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患AD的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。
双生子研究是临床遗传学研究重要方法，Kallman(1956)研究了108对双生子同病率，单卵双生为42.8%，双卵双生为8%。由于某些单卵和双卵双生子发病年龄差距甚大，不同病双生子以后可能同病。因此，单卵双生和双卵双生同病率估计比较接近约为40%，即双生子之一患AD，另一同胞患AD的几率大约为40%，但该同胞发病时间可能要晚得多。
分子遗传学技术的发展为AD的病因学研究提供了广阔前景。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E(ApoE)基因。提示AD遗传的异质性，即不同的DNA改变引致同一临床表现，或基因型不同而表型相同，分述如下：
(1)早发型AD：多数新资料来自少见的早发型，具有AD家族史或DS病人的研究。在与AD有关疾病基因的研究中，已取得了相当可观的进展，已发现3个基因的突变与早发型家族性常染色体显性遗传的AD有关。21号染色体的APP基因突变与β淀粉样蛋白序列相邻。APP是位于细胞膜、高尔基复合体和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉样蛋白部分位于膜内，部分位于膜外。在细胞培养和转基因鼠中，突变的APP表达导致β淀粉样蛋白产生增多，SAPP产生减少。β淀粉样蛋白升高会促进老年斑的形成，并与其毒性有关。APP突变引起的神经元蜕变后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因为SAPP能促进神经元的生存和增加其可塑性，还能保护神经元不受兴奋毒性物质和氧化损伤。大部分的早发型家族性AD并不是由APP突变引起。另外两个与早发型家族性AD有关的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14号染色体，PS-2位于1号染色体。PS-1和PS-2表达也是跨膜蛋白，它们位于大脑神经元的内质网上。表达早老素的细胞培养和转基因鼠研究发现，早老素突变能增加β淀粉样蛋白的产生量，并增加神经元对代谢和氧化伤害的敏感性。早老素基因突变引起病理活动可能包括扰乱内质网的Ca2调节。
①早发型AD21号染色体基因座与APP基因：St.George-Hyslop等(1987)对8代中分别有48例和54例，6代中有20例和23例的4个常染色体显性遗传高发FAD家系，用2l号染色体DNA探针进行连锁分析。发现早发型AD基因座位于21号染色体21q11.2-21q22.2区。Schellenberg(1991)对21号染色体长臂各区测定，优势对数值(lodscore，logoftheoddoflinkage)仅在一些早发型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈现负值。提示早发型AD的部分亚群与2l号染色体连锁，而一部分定位尚不完全清楚。
SP的βA4由39～43个氨基酸组成，由APP基因编码，连锁分析该基因也定位于21q11.2-21q22.2区，提示APP基因可能与AD发病有关。APP基因含18个外显子，在转录过程中，因7、8和15外显子选择性剪接，产生相应编码为770、751和695个氨基酸的转录子APP770、APP751和APP695。编码β淀粉样蛋白的是APP基因的16和17外显子。
突变系指基因序列上的突变，结构的改变导致功能的异常，影响其表达的蛋白质的质和量。突变有的是基因部分缺失或全部缺失，有的则是由于外源DNA序列插入，插入发生在外显子上，遗传密码发生改变，结果引起蛋白序列较大变动。最早发现的APP基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸，由谷氨酸变为谷氨酰胺。以后又在第2个早发型AD家系发现717号密码子由缬氨酸变为甘氨酸的突变。
上述APP基因突变均位于βA4区或邻近区域，提示该基因突变可能与βA4形成和AD发病有关。然而21号染色体APP基因突变，仅见于2%～3%少数FAD病人，多数FAD和晚发AD未见此种突变。
②14号染色体基因座与AD3、S182基因：自从1991年发现某些早发型AD家系APP基因突变后，科学家一直致力寻找AD其他相关基因。用短串联重复多态性标记连锁分析，发现某些早发型AD的另一致病基因座位于14号染色体长臂中间14q24.3区。9个家系得到的连锁优势对数值Z=9.01(Z＞3有连锁性)。迄今已在11个家系发现早发型AD与14号染色体连锁。有关基因(AD3和S182，不同的研究者对同一基因可能使用不同名称)已被克隆，是一种常染色体显性基因，其突变可能是70%～80%早发型AD的病因。
③1号染色体基因座与STM2或E5-1基因：最近对4个VG(ValgaGerman)家系AD患者进行了1号染色体STM2基因全部编码区的序列分析，结果在141号密码子发现突变，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141I突变。这个基因称为STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14号染色体上的S182基因都编码跨膜蛋白，都是常染色体显性遗传。在分子结构，突变发生位点上都有很高的同源性，可能属于一个基因家族，因而将14号染色体AD基因称为早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早发型AD由该基因突变引起。1号染色体上AD基因称为早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1与早发型AD的
临床表现
本病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上(男性平均73岁，女性为75岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。蔺国宪(1988)报道36例，最年轻者36岁，平均发病年龄56岁，比文献报道的发病年龄早。
病人外貌苍老、皮肤干燥多皱、色素沉着、发白齿脱、肌肉萎缩。可能表现得过分整洁、有条理、遵守纪律，也可能邋遢不拘小节，表情欣快或暴怒或呆板，行为动作幼稚愚蠢。当伴有记忆减退时，这些外观特征可能表明为痴呆。早期多有轻度遗忘与个性改变如主观任性、顽固迁执、自私狭隘等，常不被家人注意。少数病人情感淡漠、生活习惯刻板、情绪急躁、易与人争吵或因轻微不适感与家人纠缠不休。继而近事记忆明显减退，理解、计算、判断及分析综合等智能活动明显下降，精神功能日益衰退，难以胜任工作或家务劳动，甚至不能正确回答自己的姓名年龄、进食不知饥饱、出门后找不到家门、动作幼稚、收集废纸杂物。常伴有睡眠节律颠倒，白天卧床、夜间活动。可见有抑郁、欣快、淡漠或不稳定表现，可见有顶叶功能障碍的局灶性症状如言语困难。可有片断地迫害妄想、被窃或疑病妄想。部分病人在其病程中，可发生意识模糊或谵妄，称为老年性谵妄，常因急性精神创伤，更换环境或躯体疾病所诱发。躯体方面痛觉反应消失，神经系统检查常无其他明显性体征。脑电图呈α节律减慢，CT检查可见大脑皮质萎缩及脑室扩大。临床表现最有特征的是典型皮质型痴呆综合征，主要症状叙述如下：
1.记忆障碍是AD早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆，记忆保存(3min内不能记住3个无关词)和学习新知识困难。不能完成新的任务，表现为忘性大，好忘事、丢三落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘，刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么，因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”，即使如此也常出错。常忘了回电话，忘记赴重要约会，表现社会性退缩。家庭主妇忘记关水龙头或关煤气，造成安全隐患。可出现似曾相识和旧事如新症，如遇路人热情招呼。宛如亲人，而熟人熟地却感到陌生。疾病早期学习新知识、掌握新技能的能力减退，只能从事简单刻板工作。随着病程进展，远记忆也逐渐受累，记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历，严重时连家里几口人，他们的姓名、年龄和职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和虚构症。
一般病程在开始2～4年进展缓慢。有的病人发病早期对自己目前状况尚有一定自知之明，知道自己记性不如从前。有的力图掩饰或试图弥补自己的记忆缺陷，有的则持否定态度或归咎他人，“我的记忆好，没有问题”、“我能记得多年前的往事”、“都是别人捉弄我，想贬低我，只要他们离我远点，就什么事都没有了”。
2.视空间和定向障碍是AD早期症状之一，如常在熟悉环境或家中迷失方向，找不到厕所在那儿，走错自己的卧室，散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图，韦氏成人智力量表检查视空间技能(如方块造型)分值最低。时间定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道现在是上午还是下午，因而可能深更半夜起床要上街购物。
3.言语障碍病人言语障碍呈特定模式，其顺序先是语义学出现障碍，表现为找词困难，用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领，可出现病理性赘述。也可出现阅读和书写困难，继之出现失命名能或命名性失语(能认识物体或能正确使用，但不能确切命名)。最初仅限于少数物品，以后扩展到普通常见物体命名。有报道早期AD病人波士顿命名测验(BostonNamingTest)出现的差错比MMSE多，提示命名困难可能较记忆减退早。神经病理学改变主要位于Wernicke区后部。经皮质的感觉性失语也很常见。言语障碍进一步发展为语法错误，错用词类，语句颠倒，最终音素也遭破坏而胡乱发音，不知所云，或缄默不语。
4.失认(感觉功能正常，但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常，但不能执行运动)也颇常见前者如不能识别物体、地点和面容(面容失认，Prosopaghosia，不能认识面容)，不能认出镜中的自我。另有一种失用：观念性失用。表现为不能按指令执行正确完成系列动作，可以自发完成的动作，如穿衣，将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。
5.智力障碍智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验，解决新问题，形成新概念的能力。智力活动与思维、记忆和注意力密切有关。记忆本身虽不属于智力，但严重记忆障碍往往伴有智能缺损。AD病人是一种全面性智力减退，包括理解、推理、判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝缓慢，不能进行抽象逻辑思维，不能区分事物的异同，不能进行分析归纳。表现思维缺乏逻辑性。说话常自相矛盾而不能觉察，例如“我同母亲住在一起”，“她多大了?”“80多岁”。“那您呢?”“我82岁”，“那不是你和你母亲年纪一般大？”“是的”。由于判断力减退，尽管窗外雪花纷飞，却坚持说“现在是盛夏”。有人对AD病人纵向观察发现，MMSE每年平均约下降3分，个别病人智力衰退速度可能不同。
6.人格改变有额、颞叶受累的病人常表现明显的人格改变。可以是既往人格特点的发展，也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾社会规范、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。可出现性脱抑制，不知羞耻，当众脱光衣服或公开手淫，与病前判若两人，令家人感到十分困扰。其中有些是继发于人格改变，有的则是认知缺陷所致。这些症状常在疾病中期出现。但人格改变并非必然，在精心看护下，病人可能很随和温顺，人格改变可能并不突出。
7.进食、睡眠和行为障碍病人食欲常减退，约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。白天卧床，晚上到处活动，骚扰他人。EEG显示REM睡眠潜伏期长，慢波睡眠减少。病人的动作重复刻板、愚蠢笨拙，如反复关闭抽屉，无目的地把东西放进拿出，反复转动门锁，玩弄衣扣或回避交往，表现退缩、古怪、纠缠周围人，不让家人走开。
8.灾难反应(catastrophicreaction)指由于主观意识到自己的智力缺损，却极力否认。进而在应激状况下产生继发性激越。例如为掩饰记忆力减退，病人用改变话题，开玩笑等方式转移对方注意力。一旦被人识破、揭穿或对病人生活模式干预，如强迫病人如厕、更衣，则不堪忍受而诱发“灾难反应”，即突然而强烈的言语或人身攻击发作，护理人员往往误认为病人忘恩负义与非难，使家人备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作往往都很突然。
9.夕阳综合征(Sundownersyndrome或Sundowning)见于过度镇静的老人。当感染外伤、环境改变或外界刺激减弱，如在光线暗淡的黄昏，人物景象不易辨认时发生。其特征为嗜睡、精神错乱，共济失调或意外摔倒。精神药物(如镇静安眠药)不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。此时痴呆与谵妄共存，导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病好转，认知功能也渐趋平稳。
10.Klüver-Bucy综合征(KBS)有报道发生率可高达70%，是一种与颞叶功能有关的行为异常，与动物切除双侧颞叶的KBS类似。例如视觉认识不能，不能识别亲人面貌或镜中的自我。用口探索物体(口探索症)，也可表现为强迫性咀嚼口香糖或抽烟，以及用手抚弄、触摸眼前物体和食欲过度、随便乱吃。
11.Capgras综合征是一种特殊的妄想观念，不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想，多为非系统的偷窃、被害、贫困和嫉妒内容。也可出现持续的系统妄想，认为居室不是自己的家，家人策划抛弃他，往往因此造成家庭和护理重重困难。可出现错认。把荧光屏的人像、照片和镜中人误认为真人并与之对话。约10%病人有听幻觉，病人听见说话声或与“人”对话。13%有幻视，多出现在傍晚，常为小人如儿童、矮子。有时这些小人来自电视荧屏。应警惕幻觉可能为重叠于痴呆的亚急性谵妄症状。情感淡漠是早期常见症状，约40%～50%病人可出现历时短暂的抑郁心境，经劝导或改善环境常可获得缓解。严重而持续的抑郁不多见。也可出现欣快、焦虑和激惹。神经系统可能伴有肌张力增高、震颤等锥体外系症状，也可出现伸趾、强握、吸吮等原始反射。晚期可见癫痫样发作。
12.AD各期临床的表现
(1)第1期或早期(1～3年)：学习新事物困难，远记忆轻度受损；空间定向障碍，复杂结构视空间技能差；词汇少，失命名能；表情淡漠，偶尔激惹；情感悲伤，有些病人有妄想；运动系统正常。EEG检查正常；CT/MRI检查正常；PET/SPECT显示两侧后顶叶代谢低下/灌注低下。
(2)第2期或中期(2～10年)：远近记忆严重受损；简单结构视空间技能差，空间定向障碍；流畅性失语；计算不能；观念运动性失用；淡漠或激惹；某些病人有妄想；烦躁不安，踱来踱去。EEG检查背景节律缓慢；CT/MRI检查正常或脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
(3)第3期或晚期(8～12年)：智力严重衰退；肢体强直，屈曲体位；大小便失禁。EEG呈弥漫性慢波；CT/MRI见脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
并发症
本病因痴呆致生活质量下降，故易罹患各种慢性躯体疾病及继发各系统感染或衰竭。
实验室检查
分子生物学的发展，为AD实验室诊断提供可能。很多学者致力寻找AD的生物标志，以期生前对AD作出正确诊断。虽然眼下尚无突破性进展，但前景诱人。理想的生物学标志应比临床诊断更具特异性和敏感性。
有人发现AD脑脊液乙酰胆碱水平减低，且与痴呆程度显著相关。淋巴细胞乙酰胆碱受体减少，对照组和血管性痴呆不减少，但需进一步证实。脑脊液去甲肾上腺素水平尚不能区别AD与正常人，但晚期AD脑脊液和血浆NE、MHPG比中度AD和正常人显著升高。多数报道脑脊液5-HIAA水平低，脑脊液生长抑素比对照组显著低。加压素、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素水平低。
已知AD重要病理改变为NFTs，主要由PHFs组成，现已成功建立PHFs单克隆抗体，并且发现AD病人脑脊液PHFs免疫反应性比正常对照组高，与微管有关的tau蛋白含量亦较高。这方面的发展有可能成为AD实验室诊断基础，以鉴别正常人和其他痴呆。
Alz-50是从AD脑组织匀浆培育的一种单克隆抗体，AD病人颞叶皮质、海马和基底核(老年斑和NFTs发生部位)，对该抗体呈阳性反应，对AD匀浆结合力比正常组织大50%以上，Alz-50可识别一种叫A-68的蛋白，这种蛋白只存在于AD和成人DS病人脑组织中，A-68可在AD脑脊液中检出，而其他痴呆则否。
诊断
由于AD病因未明，临床诊断仍以病史和症状为主，辅以精神、智力和神经系统检查，确诊的金标准为病理诊断(包括活检与尸检)。应注意的是既不要漏诊，也不要误诊。
AD的临床诊断可根据以下几点：①老年期或老年前期发生的进行性认知障碍。②以记忆尤其是近记忆障碍、学习新知识能力下降为首发症状，继而出现智力减退、定向障碍和人格改变。③体检和神经系统检查未能发现肿瘤、外伤和脑血管病的证据。④血液、脑脊髓液、EEG及脑影像学检查不能揭示特殊病因。⑤无物质依赖或其他精神病史。
中老年人有人格改变者应慎重考虑痴呆的可能。如病人主诉遗忘及智力活动减退者应引起注意，对隐瞒认知缺陷而回避、否认和辩解者也应高度警惕。
既往诊断AD多用排除法，而今诊断标准的完善，根据家人提供详细病史和典型表现，临床诊断正确率与病理诊断比较可高达85%。加上各项心理测查、实验室检查，正确率可达90%。
诊断标准有WHO的ICD、APA的DSM和我国CMA的CCMD诊断标准外，各国标准基本类似，而美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所(NINCDS)和AD及相关疾病协会(ADRDA)联合制订的AD诊断标准独树一帜，分为“可能的”(probable)、“可疑的”(possible)及“肯定的”(definite)三级诊断。虽较详尽，但实用性较差，除美国应用较多外，通常只作科研的诊断标准。读者可参阅ICD-10的AD诊断要点。
附：CCMD-2-R诊断标准。
1.阿尔采末病(Alzheimer病)(290；F00)
(1)符合脑器质性精神障碍的标准。
(2)起病缓慢，以逐渐加重的痴呆为主要临床症状，病情发展虽可暂时停顿，但不可逆。
(3)需排除以下疾病：
①脑血管病等其他脑器质病变所致的痴呆。
②抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆。
2.阿尔采末病，老年前期型(290.1；F00.0)①符合阿尔采末病的诊断标准。②起病年龄在65岁以下。③病情恶化较快，可较早出现失语、失写、失读和失用等症状。
阿尔采末病(Alzheimer病)，老年型(290.0.290.2；F00.1)：①符合阿尔采末病的诊断标准。②起病年龄已满或超过65岁。③病情缓慢加重，早期以记忆障碍为主要表现。
3.阿尔采末病(Alzheimer病)，非典型或混合型(290.8；F00.2)符合阿尔采末病的诊断标准，但临床症状不典型，或同时合并脑血管病。
4.阿尔采末病(Alzheimer病)，其他型(290.8；F00.9)符合阿尔采末病的诊断标准，但不完全符合上述3型的诊断标准。
鉴别诊断
估计有60多种疾病可出现类似痴呆的临床症相，其中有些是可治疗或可逆的，因此鉴别诊断具有重要意义。
1.正常老化与AD两者关系存在争议；多数学者认为二者有别。AD是一个独立的疾病单元，有其病理生理基础，不是正常的老化加剧。
2.老年人良性健忘症(BenignSenescentForgetfulness，BSF)现名年龄相关记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment，AAMI)；指老年人有健忘症状而缺乏痴呆临床证据，是一种正常或生理性非进行性大脑衰老的表现。AD记忆障碍主要涉及铭记困难，即学习新知识困难和不能保存记忆。而AAMI的记忆减退主要为记忆再现过程障碍，不能自如地从记忆库中提取已保存的信息。如记不住人名、地点、电话号、邮政编码，但经提示能回忆起来。病人对此往往感到负担，或主动求医或设法弥补而采用记笔记、请人提醒等办法。AAMI与早期痴呆鉴别可能存在困难，因二者记忆减退存在某些重叠，需长期随访才能作出正确判断。
AAMI诊断标准：
(1)年龄至少50岁。
(2)主诉日常生活中逐渐出现的记忆减退(如记名字困难、将东西放错、忘记电话号)。
(3)记忆减退的心理测查证据，如公认的标准化测验操作分比年轻人平均值至少低一个标准差。
(4)总的智力功能无损。
(5)无痴呆证据。
(6)现在和过去无任何可引起认知障碍的内科疾病、神经病或精神病，包括亲精神药物或其他药物、或酒滥用。也无1h以上意识丧失的脑外伤史(引自CrookT，BartusRT，FerrisSH等，1986)。
3.血管性痴呆(VD)我国血管性痴呆较西方国家多见。应与AD相鉴别，鉴别要点见表6。
4.皮克病(表7)。
5.Creutzfelt-Jacob病(表7)。
6.帕金森病(PD)是一种神经科常见病，长期随访约1/3患者发生痴呆。PD病人Mynert基底核也有病变，因此也有胆碱能功能低下，故PD可兼有皮质下及皮质痴呆特征。PD性痴呆是一种独立疾病还是合并AD尚有争议，鉴别诊断见表8。
7.Lewy小体痴呆据报道本病并非少见，因病理可有老年斑，但无NFTs，易误认为仅有老年斑的AD。该病是一种进行性痴呆，病程波动且较早出现幻觉等精神症状，可与AD区别。常伴有明显锥体外系症状，因而临床上很难与PD痴呆区别。该病特征性组织病理改变为大脑皮质和黑质有Lewy小体。对抗精神病药锥体外系副作用十分敏感，可能反映黑质纹状体多巴胺神经元缺损。
和AD病人一样，新皮质ChAT也有广泛脱失，尾核有多巴胺减少，PD也有类似改变。无痴呆的PD，Lewy小体主要在皮下区，皮质的ChAT呈中度减少。有痴呆的PD病人，Lewy小体在皮质，且皮质ChAT显著减少。
8.正常压力脑积水(normalpressurehydrocephalus，NPH)又名隐性脑积水、低压脑积水。多数病因不明，部分病例有脑出血、脑外伤或脑膜炎和脑血管病史。病理改变脑基底池和蛛网膜下腔蛛网膜增厚粘连，阻碍脑脊液从脑室流向矢状窦，从而引起各种症状。多在60岁左右发病，男女均可罹患。临床主要表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。亚急性起病，病程呈波动性，常在数月内达高峰。检查脑室对称性扩大，尤以侧脑室前角明显。脑室分流术可缓解神经精神症状。
9.麻痹性痴呆由梅毒螺旋体引起的一种慢性脑膜脑炎，呈逐渐发展和进行性病程。主要临床相为进行性痴呆和人格改变。常有神经系统症状，如阿罗瞳孔，血液康瓦反应和脑脊液胶样金试验往往呈阳性，新中国成立后这种病在我国已罕见。
10.抑郁性
治疗
有人认为痴呆致病的原因复杂，疗程较长，不可能有满意的、单一的对因治疗药物，而对痴呆的治疗持否定的观点。但也有人认为应从实际需要出发，在目前尚无对因治疗药物的情况，先进行对症治疗，有益于患者和照料者，主张痴呆患者越早治疗，疗效越好，而晚期患者治疗较困难。当然，按目前的科学水平要彻底治疗痴呆是不可能的，但药物治疗是可以改善部分脑功能。对轻症患者重点应加强心理支持与行为指导，使病人尽可能长期保持生活自理及人际交往能力。鼓励病人参加适当活动和锻炼，并辅以物理治疗、康复治疗、作业治疗、记忆和思维训练。重症病人应加强护理，注意营养、预防感染。药物治疗痴呆的主要目的为：①延缓或阻止痴呆严重程度的加重；②减轻痴呆程度和改善记忆功能；③抑制和逆转痴呆早期的关键性病理发生；④提高痴呆患者的日常生活能力，提高生活质量；⑤减少并发症，延长存活期。
1.对症治疗目的是控制伴发的精神病理症状。
(1)抗焦虑药：如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮(去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用，及可能出现的矛盾反应，加剧焦虑和激越。增加白天活动有时比服安眠药更有效。应注意各种原因引起的疼痛，加剧病人的不安和失眠。此时可以佐以少量镇痛药。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。
(2)抗抑郁药：AD病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。三环类抗抑郁药对老年病人的主要副作用是直立性低血压、中枢胆碱能副作用谵妄和外周抗胆碱能副作用口干、便秘、青光眼加剧和排尿困难。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平(多虑平)和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克，百优解)，均每次20mg，口服，1次/d；舍曲林(左洛复)50mg，口服，1次/d。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。
(3)抗精神病药：有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。氯丙嗪因易引起体位性低血压和抗胆碱能副作用，老年人一般少用，可考虑小剂量奋乃静，常用量4～8mg/d，口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。氟哌啶醇的镇静和体位性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外反应。
近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奥氮平2.5～5mg/d。
2.益智药或改善认知功能的药目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。现列表如下(表9)。
(1)作用于神经递质的药物：1980年代
预后
AD为慢性进行病程，总病程一般为2～12年，北京地区调查，平均病程8年。通常可将病程分为3期，但各期间可存在重叠与交叉，并无截然界限。
第1期(早期)：一般持续1～3年，以近记忆障碍、学习新知识能力低下、视空间定向障碍、缺乏主动性为主要表现。生活自理或部分自理。
第2期(中期)：病程继续发展，智能与人格改变日益明显，出现皮质受损症状，如失语、失用和失认，也可出现幻觉和妄想。神经系统可有肌张力增高等锥体外系统症状。生活部分自理或不能自理。
第3期(后期)：呈明显痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。
总的预后不良，部分病人病程进展较快，最终常因营养不良、肺炎等并发症或衰竭死亡。
预防
50岁以上的人即可出现一些慢性精神衰退性症状，如记忆力下降、反应迟钝、智力减退、抑郁，甚至痴呆。大体可分为两种形态：一是脑血管性痴呆，约占50%；二是阿兹海默型痴呆，约占25%；余为混合型。据报道，美国以阿兹海默型痴呆为多见，这种类型的痴呆与留念关系十分密切。日本人由传统饮食改用西洋饮食后，患阿兹海默型痴呆显著增多。由此可见，预防老年性痴呆，饮食调节是至关重要的。多数研究者认为，调理饮食可能是预防阿尔采末病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一。饮食要全面、均衡、科学合理，配合合理。
1.要注意以大米、面粉、玉米、小米等为主食，保证脑细胞的重要热能来源，因为脑细胞只能以葡萄糖作为能量，故要求我们摄入足够的碳水化合物。有的人早晨起床晚，来不及吃早餐，或有不用早餐的不健康习惯。这样就使人一上午处于饥饿中，血糖低于正常供给水平，导致大脑的营养供应不足。若经常如此，势必有损大脑的健康和思维功能。
2.要注意脂肪，特别是必需脂肪酸的摄取。必需脂肪酸在大豆油、芝麻油、花生油等植物油中富含，为不饱和脂肪酸。大脑35%结构是蛋白质，60%左右是脂质，所以，食用脂肪的选择不可小视。记忆力的增强与衰退，必需脂肪酸起重大作用。此外，大豆油中富含卵磷脂。乙酰胆碱缺乏是老年性痴呆的主要原因。老年人记忆力减退，其原因与乙酰胆碱含量不足有一定关系。乙酰胆碱是神经系统信息传递时必需的化合物，卵磷脂是脑内转化为乙酰胆碱的原料，补充卵磷脂可使乙酰胆碱增加。如果长期补充卵磷脂可增加记忆、思维、分析能力，使人变得聪明，延缓功能衰退，预防或推迟老年性痴呆的发生。卵磷脂还能改善大脑供血。人到中老年，血清胆固醇和中性脂肪大量在血管壁沉积，使血流受阻，导致大脑供血不足，促使脑细胞大量死亡，容易引起早老性痴呆。卵磷脂能使血清胆固醇和中性脂肪颗粒乳化变小，并使其保持悬浮状态，从而使血管畅通，营养和氧气源源不断供给大脑。由于卵磷脂具有上述两大作用，所以医学家将其称之为老年性痴呆的克星。目前日本科学家拟从黄豆中提取卵磷脂，来开发治疗老年性痴呆的药物。含有卵磷脂丰富的食物有大豆及其制品、鱼脑、蛋黄、鱼子、猪肝、芝麻、山药、蘑菇、花生等。
还要指出脂肪是体内除卵巢外制造雌激素的重要场所。我们知道老年妇女是此病的高发人群(男∶女为1.5∶1～2∶1)。而最新研究成果表明，接受激素替代疗法的绝经后妇女的神经细胞密度较高，但细胞膜更替率较低，情况与年轻妇女相似。没有接受的正相反，由此显示，激素替代疗法或可舒缓受老年性痴呆病影响的大脑局部组织的退化情况。故老年妇女更不应素食，补充适当的脂肪以缓解卵巢衰退造成的雌激素低下。
3.大量摄入维生素B12和叶酸，有利于预防老年性痴呆。研究人员对数百名受试者进行血样分析显示，血液中维生素B12含量在正常范围的1/3下限者，患老年性痴呆的可能性增加3倍以上；而叶酸含量同样低者，患此病的可能性增加2倍。这是因为维生素B12缺乏，可使体内转钴胺素I结构和作用改变。导致免疫球蛋白生成衰竭，抗病能力减弱，严重引起神经细胞损害。此次研究还发现，维生素B12和叶酸缺乏的人，半胱氨酸(一种有潜在危害的氨基酸)浓度最高，其含量在正常范围的1/3上限者，患痴呆的可能性高35倍。因而，要特别注意从食物中补充足够的维生素B12和叶酸，这既方便、有效，又安全、经济。富含维生素B12的食物有贝壳类、鸡蛋、牛奶、动物肾脏以及各种发酵的豆制品(如豆腐乳)；叶酸广泛存在于各种动、植物性食物，叶酸丰富的食物包括绿叶及黄叶蔬菜、酵母、动物肝肾。
4.要注意对大脑供给不可或缺的微量元素和常量元素。例如，碘是组成甲状腺素的重要成分，缺之，会因甲状腺功能低下而烦躁不安，兴趣弱，智力下降，碘存在于各种海产品中；锌是大脑蛋白质和核酸合成必需的物质，当人体缺锌48h即产生蛋白质合成障碍，干扰细胞分裂，造成智力下降。含锌高的食物有鱼、肉、蛋类及坚果等；钙，对大脑来讲，可抑制脑神经异常兴奋，使大脑进入正常工作与生活状态。反之，大脑在缺钙水平下，会造成情绪不稳定，使大脑疲劳。缺钙严重者，会使骨钙溶出增加，引起脑细胞及其末梢神经上钙沉着，破坏干扰脑功能，引起痴呆。含钙丰富的食品有奶类、豆类、芝麻酱、虾皮、鱼等。缺钙还会导致铝在脑细胞内沉着，铝在老年性痴呆患者某些脑区中的含量比正常人高出10～30倍。铝是一种强力交联剂，直接破坏神经细胞内遗传物质，引起细胞皱缩，可导致神经间连接断裂，造成记忆损伤。含硒较多的食品有羊肉、火鸡腿、
治疗费用
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——10000元）
哪些症状
记忆障碍、
失语、
失用、
失认、
视空间技能损害、
执行功能障碍、
引发疾病
老年期抑郁症、甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫、偏头痛
